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1、胃肠道间质瘤诊疗进展,胃肠间质瘤（GLST）的定义为主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞并显示CD117活 性的间叶细胞瘤。最新研究显示，GIST有其独特的影像学表现、病理学特征、免疫组化和分子生物学特征，使其在诊断、治疗等方面有了较大的进展，并逐渐达 成共识。,GIST的发展史 1960年Martin首先报道一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤，随后出现了胃奇异 型平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌瘤以及胃肠道自主细胞瘤等的陆续报道；1983年Mazur和Clark等发现缺乏平滑肌细胞的超声结构特征和 免疫组化特征的一组非上皮源性的胃肠道间质性肿瘤，确定命
2、名为GIST；1998年Hirota和其同事研究了大量此类肿瘤后证实其具有kit原癌基因蛋 白的功能获得性突变，从而为分子学治疗即应用kit受体酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST提供了有效的治疗手段。,GIST的组织病理学特征 1998 年提出GIST起源于Cajal间质细胞（ICC）；ICC和GIST均表达Kit蛋白，GIST表型与消化道间质Cajal细胞kit均可为阳性，具有 类似的超微结构特点，故有学者建议称其为胃肠道起搏细胞瘤。但不是所有的GIST均可见CD117阳性，电镜下也不是所有的肿瘤细胞都是ICC，所以 Cajal细胞来源学说不能完全解释GIST的分化特点。,组织学特征 GIST有两
3、种基本的组织学结构，梭型 （6070）和上皮样（3040）细胞型，两种细胞型常出现在一个肿瘤中。有学者根据细胞成分含量的不同，将其分为梭形细胞型，上皮样细胞型 和混合型三类。上皮样瘤细胞圆形或多边形，嗜酸性；部分细胞体积较大，核深染，形态多样；见到糖原沉积或核周空泡样改变。梭型瘤细胞与平滑肌瘤细胞很相 似，呈梭形或短梭形，胞质红染，核为杆状，核形两端稍钝圆、漩涡状、呈束状和栅栏状分布。间质可见以淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润，大型肿瘤常可见 间质黏液变性、透明变性、坏死、出血及钙化。不同部位的GIST所含的细胞型不同。胃GIST有7080为梭形细胞型，2030为上皮样细胞 型，即以往诊断的
4、上皮样平滑肌瘤或平滑肌母细胞瘤或肉瘤，小肠GIST通常为梭形细胞型，良性肿瘤细胞呈车轮状排列，有较明显的细胞外胶原纤维，在电镜下 呈特征性的“团状纤维”结构。食管和直肠的GIST多为梭形细胞型，瘤细胞排列结构多样，有束状、编织状、车轮状、栅栏状、实性片状和腺泡样或器官样。,超微结构特征 在 电镜下，GIST显示出不同的分化特点：有的呈现平滑肌分化的特点，如灶状胞质密度增加、伴有致密小体的胞质内微丝、胞饮小泡、扩张的粗面内质网、丰富的 高尔基体和细胞外基底膜物质灶状沉积，此类肿瘤占绝大部分。有的呈现神经样分化特点如复杂的细胞质延伸和神经样突起、微管、神经轴突样结构以及致密核心的 神经内分泌颗粒等
5、。还有小部分为无特异性分化特点的间叶细胞。,免疫组织化学特征 CD117目前被认为是诊断GIST的主 要标记物之一，有81100的GIST表达CD117。作为酪氨酸激酶的跨膜受体，CD117存在于造血干细胞、肥大细胞、黑色素细胞、Cajal 细胞等的胞质中。另一主要标记物CD34是骨髓造血干细胞抗原，分子量约115kD的跨膜糖蛋白，在GIST中7080的阳性表达，功能不明，但特 异性较CD117差，在纤维源性肿瘤及肉瘤等间叶源性肿瘤中也有表达，恶性GIST患者CD34表达率略低于良性GIST。故CD34常与CD117联合 使用，以防漏诊。此外还有SMA（平滑肌肌动蛋白）、结蛋白（desmin）
6、，S100和NSE（神经元特异性烯醇化酶）、神经巢蛋白 （nestin），波形蛋白（vimentin）等在GIST中均有较高阳性率，其中S100和NSE有助于神经源性肿瘤的辅助鉴别，SMA和结蛋白有 助于肌源性肿瘤的辅助鉴别，波形蛋白可用于肿瘤良恶程度的判断等。詹利永等回顾分析了经免疫组化证实的30例GIST的临床资料和病理特点，发现 CD117、CD34、SMA、S100在GIST的阳性表达率分别为93.3、90.0、6.7和3.3。,GIST的分子生物学特征 1998 年Hirota等第一次报道GIST中存在ckit变异，ckit基因位于4q1121，编码产物即为CD117，一种跨膜酪氨酸
7、激酶受体，其配体 为造血干细胞生长因子（SCF），CD117与配体结合后激活酪氨酸激酶，通过信号转导活化细胞内转录因子从而调节细胞生长、分化、增生。ckit基因 突变导致酪氨酸激酶非配体激活，使细胞异常生长。目前研究发现CD117的功能获得性突变在GIST中可达到90，最常见的是在ckit基因外显子 11的突变（5771）。在417的GIST患者中发现外显子13和9的突变。亦有报道发现外显子17的突变。可见CD117信号转导异常是 GIST发病机制的核心环节。c-kit基因突变预示肿瘤的恶性程度高，预后不佳。最近，Heinrich等在其研究的76例GIST患者中发现有14例 患者存在PDGFR
8、A基因的第18和12外显子突变；此外，不少研究还发现恶性GIST的DNA拷贝数和高水平扩增大于良性GIST，14、15、22号 染色体长臂频发丢失，提示GIST涉及多基因病变。,GIST的临床症状 GIST好发于40岁以上的人群，其中位年龄段位 5565岁，一般认为男性较多，也有报道认为性别在发病率上无统计学差异，儿童少见，发病率为2/10万人。GIST可发生于全消化道，好发于胃 （6070），其次小肠（30），结肠和直肠较少（5），食管更少见（2）。偶见发生于网膜和肠系膜。GIST肿瘤大小不一，直径在 0.521cm，其临床表现变化多端，与肿瘤大小，部位有关。小肿瘤往往无临床表现，多在体检或
9、腹腔手术中被发现，在影像学检查与手术中发现的GIST 占21.7，最常见的临床症状为胃肠道出血（65），这是由于肿瘤黏膜面溃疡所致，患者表现为呕血、黑便以及因隐匿失血导致的贫血。其他还有腹痛（45）、腹部肿块（15）和衰弱（5）。可伴有食欲减退、发热和体重减轻。个别直肠GIST患者可见尿频、尿少。有报道称个别病例以肿瘤自发性破裂并弥漫性腹膜炎为首发表现。GIST的远处转移多见于肝脏、骨和肺。,临床诊断学技术与特征: 内镜检测技术 随 着消化内镜的普及，内镜检查已成为发现和诊断GIST的主要方法。内镜下可见肿瘤呈球形或半球形自胃肠壁隆起，边界清晰，表面光滑，色泽正常，可有顶部中 心凹陷或呈溃疡样
10、，覆白苔及血痂，触之易出血，基底宽，部分可形成桥形皱襞。用活检钳推碰可见肿瘤在黏膜下移动，活检需要有适当的深度和多处却才方能取得 较满意的组织，从而提高GIST检出的阳性率。 对于小肠的GIST，目前主要可运用推进式小肠镜、双气囊小肠镜、胶囊内镜作出诊断，超声 内镜（EUS）可较准确地判断其性质，并可鉴别黏膜下病变，肠外压迫，血管病变及实质肿瘤。GIST镜下表现为胃肠壁的第四层，即固有肌层的低回声团块， 肌层完整，不规则的腔外边界、囊性间隙、恶性型淋巴结等则是恶性和交界性GIST的特点；而良性GIST的特点为直径3cm，边界规则、回声均匀。 EUS对GIST敏感，可检测出直径2cm的肿瘤。 由
11、于GIST为黏膜下肿块，内镜下活检取材不易取到。目前除了通过手术获得标本以 外，还可通过超声内镜指导下的细针抽吸活检（EUS-FNA）取得足够的标本，诊断准确。Ando等收集了23例通过Eus-FNA确诊的GIST，其与 手术标本的免疫组化染色表达一致性达到91（21/23），诊断准确性91（21/23），明显高于单独的内镜超声影像学的准确性（78，18 /23）。,影像诊断技术 影像学技术偶尔可检测到GIST，但通常用于对肿瘤的定位、特征描述、分期和术后监测。无论是原 发性还是转移性肿瘤，断层扫描技术在检测和描述肿瘤方面较传统的X线和钡餐检测更有用。影像学技术通常能在鉴别肿瘤是来自淋巴的间叶
12、细胞组织还是来自胃肠 道上皮间叶细胞组织方面提供有价值的信息，但不能用于检测肿瘤的恶性程度。无论如何，GIST的确诊仍需组织学与免疫组化检测。随着针对GIST靶向药物 治疗的进展，CT和MRI越来越多地用于观察肿瘤对药物的反应和是否复发。PET也被引起用于检测肿瘤早期肉眼未见改变时的功能性改变。,X线检测 单 纯X线只在特殊情况下偶尔能检测到较明显的GIST团块，也很少能检测到含钙化灶的GIST肿瘤，故对GIST检测作用不大。胃肠道钡餐造影检测是显示 GIST累及黏膜面和管腔改变的主要方法。胃间质瘤表现为局部黏膜皱襞变平或消失，小肠间质瘤有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏，仅累及一侧肠壁，并沿
13、 肠强长轴发展，造成肠腔偏侧性狭窄。,超声检测 腹部超声可描述出原发和转移肿瘤的内部特征，通常显示与胃肠道紧密相连的均匀低回声 团块。在大型肿块中不同程度的不均匀密度可能预示着肿块的坏死、囊状改变和出血。良性间质瘤超声表现为黏膜下、肌壁间或浆膜下低回声肿物，多呈球形，也可 呈分叶状不规则形，黏膜面浆膜面较光滑，伴有不同程度向腔内或壁外突起。但由于GIST肿瘤往往较大，超声视野中不能观其全貌，无法获知肿瘤与周围组织的 关系。 CT检测 CT可直接观察肿瘤的大小、形态、密度、内部结构、边界，对邻近脏器的侵犯也能清楚显示，同时还可以观察其他部位 的转移灶。CT检查可以弥补胃肠造影及内镜对部分小肠肿瘤
14、及向腔外生长的肿瘤诊断的不确定性。影像学方面无论良恶性均表现为黏膜下、浆膜下或腔内的境界清 楚的团块，良性肿瘤偶见钙化，增强扫描为均匀中度或明显强化，恶性肿瘤可见坏死、囊变形成的多灶性低密度区，与管腔相通后可出现碘水和（或）气体充填影， 增强扫描常表现为肿瘤周边实体部分强化明显。CT检查也作为观察疗效和术后随访的手段。,MRI检测 通常，MRI并不提供原发性 GIST的内部结构特征。关于GIST的MRI信号表现复杂。良性实体瘤T1加权像的信号与肌肉相似，T2加权像呈均匀等信号或稍高信号，这与周围组织分 界清晰。恶性者，无论T1WI或T2WI信号表现均不一致，这主要是因瘤体内坏死、囊变和出血。可
15、以是T1WI不均匀等低信号，T2WI不均匀等高混杂信 号或低信号，或高低混杂信号，MRI可提供更佳的软组织对比分辨率和直接多平面影像，有助于肿瘤的定位，对在肛门直肠部GIST的检测较为重要。 选择性血管造影检查 GIST 的血管造影表现不完全相同，良性者肿瘤染色呈类圆形或圆形，边界锐利，供血动脉稍增粗，肿瘤周围血管呈抱球状。恶性者的供血动脉明显增粗，血管增多、紊 乱、中断，部分血管边缘模糊，整个肿瘤呈乱发状或蜘蛛网状。有时肿瘤中心造影池明显，有时见血管减少或空白，这主要是由于肿瘤中央坏死液化所致。,PET检测 PET 检测是运用一种近似葡萄糖的造影剂PDF，可观测到肿瘤的功能活动，从而可分辩良
16、性肿瘤还是恶性肿瘤；活动性肿瘤组织还是坏死组织；复发肿瘤还是瘢痕组 织。其对小肠肿瘤的敏感性较高，多用于观测药物治疗的效果。PET在观察STI571治疗GIST的早期反应方面由于CT检查。同CT检查比较，PET在 应用STI571治疗后1个月、3个月和6个月判断肿瘤的治疗反应检查率为85，100和100，而CT分别是44，60和57。PET可提 高对治疗反应的判断率，并为这种新药的临床随访和治疗措施提供了依据。 免疫组织化学检测 GIST最终仍有赖于CD117 染色的确诊。CD117阴性细胞见于腹部软组织，包括消化道管壁的肥大细胞，肠系膜神经丛周围Cajal细胞和部分肌层组织中。GIST的CD117阳性 特点是普遍的高表达，一般为胞质染色为主，可显示斑点样的“高尔基体”形式，类上皮GIST有膜染色，其他许多GIST则有核旁染色，梭型细胞肿瘤则有整 个胞质染色。有研究发现一些胃类上皮样GIST CD117为不均匀或弱阳性。故目前多用
