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1、Gastrointestinal Stromal Tumors,1,GIST的辅助治疗及术后复发风险评估模型,Gastrointestinal Stromal Tumors,2,目录,1.胃肠间质瘤的辅助治疗 2. SSGXVIII/AIO 3.复发风险评估的重要性 4.3个主要的风险分层模型 5.复发风险评估新模型 6.新模型研究结果,Gastrointestinal Stromal Tumors,3,胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征,1. GIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性 (间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织 学特点 2.引起GIST的基因突变,近80%为C-kit突
2、变 C-kit活化突变的GIST中存在PDGFR-突变 缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR-突变,Gastrointestinal Stromal Tumors,4,突变类型：原发突变与继发突变,基因突变 基因内部的碱基增添，缺失或顺序改变引起的结构改变 点突变/替代突变、重复突变/内部串联重复突变、 插入突变、复合突变 原发突变 开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变 KIT：外显子11最常见，其次为外显子9、13、17 PDFGRA：外显子18最常见，其次为外显子12、14 继发突变 在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变，与伊马替尼 继发耐药相关 KIT ：外显子13、14、17
3、 PDFGRA：外显子18,Gastrointestinal Stromal Tumors,5,突变类型：原发突变与继发突变,最常见的原发突变为KIT外显子11 与9突变 最常见的继发突变为KIT外显 子13突变 最常见的引起继发突变的原发突变 为KIT外显子11突变,Gastrointestinal Stromal Tumors,6,不同基因突变与伊马替尼的疗效,无论是不可切除的转移性患者，还是可切除 患者的术后辅助治疗，不同基因突变患者对 伊马替尼的疗效并不同 KIT外显子 11突变患者最能获益 KIT外显子 9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少,Gastrointestinal
4、Stromal Tumors,7,舒尼替尼(索坦),舒尼替尼二线治疗伊马替尼耐药的GIST， 舒尼替尼对原发性Kit第9外显子突变或 继发kit第13、14外显子突变GIST治疗效果明显 剂量为50mg/d，服用4周，休息两周，循环。,Gastrointestinal Stromal Tumors,8,(SSGXVIII/AIO),依据SSGXVIII/AIO实验结果（其在芝加哥举办的2011年 美国临床肿瘤学会（ASCAO）上进行了报告），辅助性药 物伊马替尼的标准用药时间目前延长至3年。斯堪的纳维 亚肉瘤组XVIII/Arbeitsgemeinschaft Internistische O
5、nkologie（SSGXVIII/AIO）实验评估切除了高风险肿瘤的 患者以及那些彻底切除原发性肿瘤和转移灶后发生单处转移 的患者。 原发术后高危GIST患者伊马替尼辅助治疗12个月vs. 36 个月 ：随机试验初步结果 (SSGXVIII/AIO),Gastrointestinal Stromal Tumors,9,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配 1:1,分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂,SSGXVIII/AIO研究：研究设计,N=400,Gastrointestinal Stromal Tumors,10
6、,SSGXVIII/AIO研究：方法,目的,主要研究终点 RFS 次要研究终点 总生存（OS） GIST-特异性生存 治疗安全性,治疗,伊马替尼 400mg/d（12 vs 36个月）,关键入选标准,组织学检查证实为GIST，KIT-阳性 高复发风险（根据修订后的共识标准） 肿瘤大小10cm或 肿瘤有丝分裂数10/50HPF或 肿瘤大小5cm且有丝分裂数5/50HPF或 肿瘤自发性或手术时破裂,Gastrointestinal Stromal Tumors,11,肿瘤病理审查,试验启动后将由2位研究病理学家中的1位 重新审阅病理报告 确认GIST诊断 核分裂相重新计数 试验启动后将中心试验室进
7、行 KIT 和 PDGFRA 突变分析,11,Gastrointestinal Stromal Tumors,12,试验分析人群,意向性人群 (ITT) 已经签署知情同意书的患者 有效性人群 已经签署知情同意书的患者 中心病理审查确认GIST ，以及 进入试验中未出现远处转移 安全性人群 至少服用过一个剂量的伊马替尼的患者,12,Gastrointestinal Stromal Tumors,13,SSGXVIII/AIO研究：患者情况,*3例患者因撤销知情同意书而被排除。,分类 12个月 36个月 No.（%） No.（%） 随机化（2004年2月2009年9月） 200 200 ITT人群
8、包括* 199 198 - 病理学审查无GIST 5（3） 10（5） - 入选时GIST转移 13（7） 11（6） 疗效分析人群 181 177 安全性分析人群（SP） 194 198 - 数据截止时仍接受治疗的患者（2010年12月31日） 0（0） 19（10） 中断治疗（SP） 29（15） 63（32） - 治疗时GIST复发 4（2） 12（6) - 不良事件 15（8） 27（14） - 其他原因 10（5） 24（12）,Gastrointestinal Stromal Tumors,14,特征 12个月（N=199） 36个月（N=198） 中位年龄（范围），岁 62（23
9、84） 60（2281） 男，% 52 49 ECOG体能状态评分0分，% 85 86 胃原发肿瘤，% 49 53 中位肿瘤大小（范围），cm 9（235） 10（240） 中位有丝分裂数，/50HPF 10（0-25） 8（0-165） 肿瘤破裂，% 18 22 GIST基因突变位点 ，%* KIT外显子9 6 7 KIT外显子11 69 71 KIT外显子13 2 1 PDGFRA（PDGFRA D842V） 13（10） 12（8） 野生型 10 8,SSGXVIII/AIO研究：基线特征（ITT）,*397例肿瘤中366例可评估（92%） .,Gastrointestinal Stro
10、mal Tumors,15,RFS事件和死亡（ITT）,中位随访时间：54个月（自随机化分配的日期至数据截止日期，2010年12月31日）,Gastrointestinal Stromal Tumors,16,0.1,1.0,10,年龄 65 256 0.47（0.300.74） 0.001 65 141 0.49（0.280.85） 0.01 性别 男 201 0.46（0.280.76） 0.002 女 196 0.46（0.280.76） 0.002 肿瘤部位 胃 202 0.42（0.230.78） 0.005 其它 195 0.47（0.310.73） 10cm 176 0.47（0
11、.290.76） 0.002 有丝分裂数/50HPF（局部） 10 209 0.76（0.431.32） 0.33 10 154 0.29（0.170.49） 10 133 0.37（0.230.61） 0.001 肿瘤破裂 否 318 0.43（0.280.66） 0.001 是 79 0.47（0.250.89） 0.02 肿瘤突变位点 KIT外显子9 26 0.61（0.221.68） 0.34 KIT外显子11 256 0.35（0.220.56） 0.001 野生型 33 0.41（0.111.51） 0.16 其它 51 0.78（0.222.78） 0.70,亚组 患者数 HR
12、P （95% CI）， RFS,36个月更优,12个月更优,Gastrointestinal Stromal Tumors,17,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36个月,12个月,HR，0.46（95% CI 0.320.65） P0.0001,（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,百分比,SSGXVIII：无复发生存期（ITT）,Gastrointestinal S
13、tromal Tumors,18,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0,HR，0.45（95% CI, 0.22-0.89） P =0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36个月,12个月,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,年,SSGXVIII：总生存（ITT）,百分比,Gastrointestinal Stromal Tumors,19,SSGXVIII：结论,与伊马替尼辅助治疗1年相比，伊马替尼
14、治疗3年 可改善患者的 RFS OS 可作为术后高复发风险GIST患者的治疗,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,Gastrointestinal Stromal Tumors,20,复发风险评估的重要性,原因： 1.依据ASCO2011上报道的SSGXVIII/AIO(斯堪的纳维亚肉瘤组 ） 试验结果，将伊马替尼辅助治疗的标准 周期延长至3年（术后高复发风险患者接受伊马替尼辅 助治疗3年比仅接受1年生存期更长） 2.伊马替尼辅助治疗不仅与无复发生存 期和总生存期改善有关，还与不良反应有关 3. 一些GIST患者可通过手术完全治愈， 不能通过辅助治疗获益 4.治疗费用,Gastrointestinal Stromal Tumors,21,复发风险评估的重要性,对象：可手术的GIST患者,Gastro
