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1、缺血再灌注损伤,（ischemia-reperfusion injury),内 容 定义 原因和影响因素 发生机制 重要脏器的缺血再灌注损伤 防治原则,指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合征。,一、定义,研究历史,1955年Sewell首次报道再灌注损伤现象-结扎狗冠状动脉后，如果突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生心室纤维颤动而死亡； 1960年Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成。 1968年，Ames率先报道脑缺
2、血再灌注损伤； 1972年，Flore率先报道肾缺血再灌注损伤； 1978年，Modry率先报道肺缺血再灌注损伤； 1981年，Greenberg率先报道肠缺血再灌注损伤；,二、原因 1、组织器官缺血后恢复血液供应； 2、一些新的技术（搭桥、溶栓）的应用； 3、心脏外科体外循环后重新恢复血液供应 4、其它，如断肢再植、器官移植。,影响因素,1、缺血的时间； 2、侧支循环； 3、对氧的需求程度； 4、电解质浓度。,三、发生机制 （一）、自由基生成增多 自由基-是指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。 氧自由基：氧自由基包括超氧阴离子、羟自由基、单线态氧。其中超氧阴离子最为重要，是其
3、它氧自由基产生的基础。 一氧化氮：NO是精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下产生的，缺血再灌注损伤时，白细胞被激活后NOS的活性增强，可大量产生NO。 脂性自由基：是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。,主要活性氧的生成,黄嘌呤氧化酶， NADPH氧化酶， P450 SOD Fe2+ O2 O.2 H2O2 .OH O.2 +H2O2 O2 + .OH + OH- Harber-Weiss reaction Fe2+ +H2O2 Fe3+ + .OH + OH- Harber-Weiss reaction of Fenton type lipid-H + .OH H2O +
4、lipid . lipid . + O2 lipid-OO . lipid-OO . Lipid-H lipid-OOH + lipid . lipid .+ lipid . Lipid-lipid,氧自由基的清除,SOD 2 O.2 + 2H+ H2O2 + O2 Catalase 2H2O2 O2 + 2H2O GSH-PX 2GSH + H2O2 GSSG + 2 H2O MPO H2O2 + Cl- + H+ H2O + HOCl,自由基生成增多的机制： 通过毛细血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶途径产生 次黄嘌呤+O2 - 黄嘌呤+O.2 + H2O2 XO 黄嘌呤+O2 - 尿 酸 +O.
5、2 + H2O2 白细胞激活产生自由基； 呼吸爆发，NADPH、NADH氧化酶 线粒体： 心肌再灌后氧自由基的主要来源。 单电子还原，4价还原 体内清除自由基的功能下降。 抗氧化酶：SOD，CAT，GSH-PX 抗氧化剂：Vitamine E, Vitamine C, 辅酶Q,自由基的作用 1、多价不饱和脂肪酸的过氧化， 损伤生物膜 2、蛋白质和DNA分子结构的变化,(二)、钙超载 钙超载是指Ca2+在细胞内大量积聚。,细胞内Ca2+的稳态调节 1、 Ca2+进入胞液的途径： （1）质膜钙通道-VDC，ROC （2）胞内钙库释放通道-IP3R，RYR 2、 Ca2+离开胞液的途径： （1） C
6、a2+泵的作用 （2）Na+- Ca2+交换 （3） Ca2+-H+交换,Ca2+,3Na+,交换 蛋白,Ca2+,IP3R,RYR,Ca2+,肌 浆 网,K+,Na+,K+,Na+,Ca2+,钙泵,钙泵,Ca2+,actin,myosin,横管,2 K+,3Na+,钠 泵,VDC,ROC,钙超载的机制 细胞内Ca2+稳态调节的破坏是造成缺血再灌注损伤时钙超载的根本原因： 1、ATP合成减少 - 钙泵，钠泵 2、pH反常 - 缺血再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，能加重缺血再灌注损伤，称为。PH梯度促进Na-H交换和Na-Ca交换 3、细胞膜通透性增加-Ca2+顺浓度梯度进入 4、儿茶酚胺增多
7、 - -AC-cAMP-PKA- L-VDC -外钙内流 - PLC - IP3- IP3R -内钙释放,钙超载的细胞损害作用 1、线粒体功能障碍-ATP消耗，产生 2、钙依赖性的降解酶的激活-细胞结构破坏，死亡 3、促进活性氧的生成-XO增多，花生四烯酸代谢增强,（三） 炎症反应的作用 缺血再灌注导致炎症反应 促炎细胞因子-TNFa, IL-1, IL-8, LTs, TXA2, PAF 细胞粘附蛋白 -选择素: P, E, L- 整合素: Mac-1, LFA-1, VLA-4 Ig超家族: ICAM-1, VCAM-1,白细胞浸润分几个阶段： （1）滚动阶段- P, L-选择素 （2）细
8、胞的激活阶段- （3）粘附阶段 -E选择素，整合素 （4）穿血管游走阶段-骨架蛋白，趋化因子。 炎细胞在缺血再灌注损伤中的作用 （1）机械的阻塞作用-无复流现象 （2）白细胞对组织的损伤作用-活性氧， 水解酶。,四、 重要脏器的缺血再灌注损伤 （一）、心肌的缺血再灌注损伤 1、超微结构: 质膜破坏，肌原纤维破坏，线粒体变性 2、能量代谢的变化： （1）、ATP合成的前身物质减少； （2）、缺血心肌对氧的利用障碍 3、心功能的变化： （1）、再灌注性心律失常：80%，1545min （2）、心肌顿抑: 指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起结构、代谢和功能的改变在再灌注后需要数小时、数天或数周才能
9、恢复正常。其特征为收缩功能障碍。,（二）、脑的缺血再灌注损伤 脑缺血缺氧时最先出现能量代谢障碍；缺血再灌注损伤还可造成自由基的大量产生导致脂质过氧化，这些都可以引起脑细胞的损伤、坏死和凋亡。 脑组织富含磷脂，缺血再灌注损伤时脂质过氧化是脑损伤的主要特征。,（三）、小肠缺血再灌注损伤 人小肠的黄嘌呤酶是人体内各脏器中水平最高的。缺血后小肠XO大量增多，产生大量自由基，导致组织损伤。 小肠缺血再灌注损伤特征性的变化是粘膜损伤，表现为广泛的上皮细胞坏死、脱落；固有层血管扩张、大量中性粒细胞浸润、出血及溃疡的形成 。,五、 缺血再灌注损伤的防治原则 （一）、缩短缺血时间，尽早恢复血流 （二）、采用低压
10、、低温再灌注 （三）、清除活性氧 （四）、减轻钙超载 （五）、减轻炎症反应,e- O2 O . 2,e- H 2 O 2 2H+,e- OH. H+,e- H 2 O H+,超氧阴离子 过氧化氢 羟自由基,单线态氧 - 氧分子两个外层电子自旋方向相同， 1O2 分布在两个外层轨道上。如果其中 一个电子自旋方向改变（反向）， 则在紫外光谱上呈一条单线。,Back,电子轨道,电子层 1(K层) 2(L层) 3(M层) 4(N层) 电子亚层 1s 2s 2p 3s 3p 3d 4s 4p 4d 4f 轨道数 1 1 3 1 3 5 1 3 5 7 电子数 2 2 6 2 6 10 2 6 10 14 电子总数 2 8 18 32,1s 2s 2p 7N 8O ,Back,
