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1、磷霉素临床地位及剂型 对疗效的影响,黄仲义 2012年7月 CCPF演讲稿,主要内容,磷霉素简述 磷霉素临床药理 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用,磷霉素是新朋友还是老朋友？ 应当说磷霉素是老朋友，但新认识、新友谊，是临床一支新军突起。,磷霉素简述（一） 引言（一）,磷霉素结构及发展史(一）,O -,Na+,磷霉素,磷霉素二钠盐,磷霉素简述（一） 引言（一）,磷霉素结构及发展史(二）,O,N+,P,H,O,H,磷霉素钙盐,磷霉素氨丁三醇,1969年首先从链霉菌素发酵液中提得，以后全合成，小分子，是有别于其它抗菌药物另类结构，在实用抗菌药物中将其与呋西地酸一起归入另类抗菌药。 1974年Kahan
2、et al.首先描述其独特抗菌活性。 直至1983年，Anchews et al.发现本品需G-6-P参与才能完全呈现其抗菌活性。,磷霉素简述（一） 引言（一）,磷霉素简述（二） 引言（二）,磷霉素上市历史,磷霉素氨丁三醇已在包括美，英，法，德，意大利，西班牙在内的多个国家安全应用近二十年，多年来在国外市场一直是尿路感染治疗领域的一线用药！,磷霉素简述（三） 引言（三）,磷霉素在我国应用情况 国内早在1972年就合成了本品，当时仅用于轻型感染，未收到应有的重视。 当时应用剂型有注射剂（钠盐）及片剂（钙盐）。由于钙盐生物利用度很低，故口服剂型疗效不佳。 多年来仅注射剂型在临床有应用，未对其有正确
3、定位与认识。 随着磷霉素临床药理知识发展及磷霉素氨丁三醇问世，人们对其有了新的认识，知其生物利用度可达3441%,磷霉素钠 （1）钠盐粉针制剂，它主要适用敏感菌引起的轻中度感染。使用方法为静脉滴注，每天需要静滴2-3次，每次静滴时间在1-2小时以上，因此使用不方便； （2）由于它为钠盐制剂，因此容易引起人体高钠血症，同时，高血压，心脏病以及水肿的患者需慎用；临床上有报道，使用磷霉素钠引起过敏性休克； （3）磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染。,磷霉素三种药物的比较（一）,磷霉素简述（四） 引言（四）,磷霉素钙 （1）钙盐口服制剂生物利用度低，血药浓度低，临床疗效较差 （2）每天需要3-4次
4、用药，患者依从性差； （3）磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染。,磷霉素三种药物的比较（二）,磷霉素简述（四） 引言（四）,磷霉素简述（四） 引言（四）,磷霉素三种盐的比较（三） 磷霉素氨丁三醇散 （1）氨丁三醇盐口服制剂，生物利用度是磷霉素钙的4倍 （2）每天只需服药1次，患者依从性好； （3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可维持磷霉素浓度128mg/L长达48h以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因此其最佳适应症为尿路感染。,磷霉素临床药理（一） 基本特点,毒性低微，广谱杀菌剂 选择性作用于细菌细胞壁合成早期 抗菌谱较青霉素和头孢菌素族为广，抗菌活性也较强 与其它抗菌药物合用不仅无拮抗现象，且
5、常见协同作用 细菌对本品与其它抗菌药物间无交叉耐药性 不良反应发生率低，主要为消化道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等,磷霉素临床药理（二） 磷霉素抗菌作用机理,细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。 磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎 不与其它药物产生交叉耐药。,磷霉素临床药理（三） 磷霉素抗菌谱,汪复主编：实用抗感染治疗学第一版,磷霉素临床药理（四） 磷霉素体外抗菌活性,Mohnarin2010年度报告,磷霉素药理活性（五） 磷霉素体外抗菌活性,磷霉素临床药理（六） 磷霉素低耐药率,耐药率,磷霉素高耐药时代，经验用药新选择,非限制用药,经验用药,Mohnarin2010年
6、度报告,磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段，可因破坏细菌外层结构或改变被联用药物进入菌体途径, 使后者在菌体内易于富集, 从而出现良好的协同作用。,殷凯生.实用抗感染药物手册M.北京:人民卫生出版社,2001,201-208.,磷霉素联合用药最佳选择,扫描电镜观察结果提示, 即使浓度低于MIC时，磷霉素也可使细菌细胞肿胀变形,提高细菌细胞壁通透性,增加其他抗菌药物进入细菌体内的量,获得协同或相加的抗菌疗效。,磷霉素临床药理（七） 磷霉素的协同增效机理,繁殖期杀菌剂：青霉素类 头孢类 碳青霉烯类 多肽类等 静止期杀菌剂：氨基糖苷类 氟喹诺酮类等,磷霉素联合用药最佳选择,磷霉素临床药理（八） 可
7、与磷霉素联用增效的抗菌药物类型,曹丽华，等：4种不同抗菌药物与磷霉素联用对MRSA体外活性的影响,MRSA细菌计数-cfu/ml,MRSA细菌计数-cfu/ml,磷霉素联合其他药物能迅速清除耐药菌（MRSA）,磷霉素临床药理（九）,MIC(mg/L) A,MIC(mg/L) B,A对多重耐药的铜绿假单胞菌（MDRP）磷霉素与其他药物的联合作用,B对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）磷霉素与其他药物的联合作用,32倍,中国抗生素杂志,1999年10月第24卷第5期,磷霉素能明显降低耐药菌对被联合药物的MIC值,磷霉素临床药理（十）,A：阿米卡星（MIC） B：A+磷霉素MIC C：A+磷霉素（
8、MIC）,中国药物应用与监测 2007年第5期,磷霉素能够抑制细菌生物被膜的生成,磷霉素临床药理（十一）,磷霉素在尿液中药物浓度高，且有效抑菌浓度可持续48小时。 磷霉素分子量小，不与血浆蛋白结合，因此易于弥散进入各种组织和体液内，在体内分布广泛。 磷霉素生物利用度是磷霉素钙（片剂及胶囊剂）的4.4倍。,磷霉素临床药理（十二） 磷霉素药代动力学特点（一）,磷霉素在体内分布广泛,磷霉素分子量小，不与血浆蛋白结合，因此易于弥散进入各种组织和体液内，在体内分布广泛。,Eur Urol.1987.3(Suppl:56,磷霉素临床药理（十三） 磷霉素药代动力学特点（二）,Infection 18(199
9、0)Suppl.2,血浓度值-g/ml,时间-h,磷霉素的血药浓度,磷霉素临床药理（十四） 磷霉素药代动力学特点（三）,FT尿液中浓度,Drugs, 1997, Apr. 53(4):637-656,平均尿浓度 ug/mL,口服单剂磷霉素氨丁三醇（按磷霉素计3g）,磷霉素对绝大多数临床致病菌的MIC值128,磷霉素临床药理（十五） 磷霉素药代动力学特点（四）,磷霉素钠盐与氨丁三醇盐血药浓度对比,Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9,磷霉素临床药理（十六） 磷霉素药代动力学特点（五）,磷霉素钠盐与氨丁三醇盐尿药浓度对比,Infection. 1990;18 Suppl
10、 2:S65-9,磷霉素临床药理（十七） 磷霉素药代动力学特点（六）,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（一） 引言,由于磷霉素氨丁三醇盐问世，显著提高了生物利用度，及在尿路中浓度，加之本品为广谱杀菌剂，抗菌活性强，故广泛应用尿路细菌性感染治疗,适应症 ：用于对本品敏感的致病菌所引起的呼吸道感染、下尿路感染（如膀胱炎，尿道炎）、肠道感染以及皮肤软组织感染,忆欣适应症,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（二）,忆欣处方指南,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（三）,忆欣临床疗效,去除脱落病例后，临床平均治愈率为65.07 ，临床有效率高达84.18。细菌学清除率达到85.94 。,数据来源：2011年度多中心临观
11、,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（四）,P0.01,资料来源：Prevention of Recurrent Lower Urinary Tract Infection by long-term Administration of Fosmcin Trometamol.Double blind,Randomized ,Parallel Group,Placebo Controlled study.Arzneim.-Forsch./Drug Res,2005,55(7):420-421,磷氨用于复发性尿感的长期抑菌疗法：每10天1瓶，连续6个月,忆欣临床疗效,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（五）,在
12、另一项658例接受TURP患者的回顾性研究中，接受预防性抗生素使用的患者其术后菌尿发生率为17.3% ，而未接受预防性抗生素使用的则为29.7% 。,Infection,1990,18(2):S98-S102,忆欣临床疗效,磷霉素氨丁三醇用于经尿道器械操作术后感染预防,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（六）,欧洲指南对单纯性膀胱炎推荐经验用药的调整,磷霉素氨丁三醇曾经是一线用药第三选择,磷霉素氨丁三醇成为一线首选经验用药,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（七）,美国指南对单纯性膀胱炎推荐经验用药的调整(2010update),磷霉素氨丁三醇 是推荐的4种药物之一,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（八）,中
13、国指南对单纯性膀胱炎推荐经验用药的调整,2011版,2009版,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（九）,忆欣临床地位,指南推荐 尿感首选,磷霉素氨丁三醇特点与临床应用（十）,不良反应以腹泻为主，无严重不良反应事件出现，80%的不良反应都是轻度的，无需采取任何治疗措施，仅一例患者因不良反应停药。,数据来源：2011年度多中心临观,磷霉素安全性（一） 磷霉素安全性与不良反应,磷霉素可降低其他药物毒性【临床证实】,国外医药抗生素分册2002年1月第23卷第1期 渡部宏臣 日本化疗学会杂志1999.47(3)12,作用机理：磷霉素（24g/d）具有稳定肾小管溶酶体膜的作用，抑制上述药物在肾小管的蓄积，从而降低其肾毒性。,磷霉素安全性（二）,磷霉素安全性（三）,小结,磷霉素作为广谱杀菌剂，由于其安全性高，疗效确切，价格低廉，具有临床实用性,谢 谢,
