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1、为了适应公司新战略的发展，保障停车场安保新项目的正常、顺利开展，特制定安保从业人员的业务技能及个人素质的培训计划固体制剂知识点总结口服固体制剂相关知识一、固体制剂的分类1.片剂：美洛昔康片、格列吡嗪缓释片2.胶囊：罗红霉素胶囊、百乐眠胶囊3.颗粒剂：脉络通颗粒、清平颗粒4.散剂：蒙脱石散二、工艺流程图批注：1批注：2批注：3批注：4批注：5批注：4批注：6批注1：配料是什么意思？将原料和辅料分装称量至处方量。称量罩模型图电子台秤电子台秤批注2：对称量后的物料投入湿法制粒机，先进行预混，使其成为均匀的混合粉末。批注3：制粒分干法制粒，湿法制粒。制粒就是在混合物料中加入粘合剂通过粘结作用制成湿颗粒
2、。GEA湿法制粒流化床干燥生产线一步制粒机批注4：分别为湿整粒，干整粒。目的都是使颗粒粒度更小，更均匀。-颗粒剂的工艺有所区别。在湿法制粒机中制得“手握成团、轻压即散”的软材，再把软才加入到摇摆式颗粒机中，通过滚动挤压的方式，挤压出条状、颗粒状颗粒。摇摆式颗粒机片剂制剂常见问题本文只是通过经验对实际中的常见问题进行总结，想找权威的朋友，请查药剂学。总结这些经验的目的是对了互相交流，提高专业素质，让后辈少走弯路，尽早将我们拍死在沙滩上，拉近与国外的距离。欢迎同仁提供各种意见，本人将进行补充，但仅限于工作经验，涉及理论内容请查看药剂学。话无多说，开门见山，挤出水分，直接提供干货，是否加水自行判断。
3、一、片剂制剂工艺流程：湿法制粒工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、制软材、制颗粒、烘干、整粒、压片或灌胶囊、包衣湿法制粒工艺流程；原料粉碎与过筛、与辅料加入流化床、压片或灌胶囊、包衣干法制粒工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、压成大片、粉碎、过筛、将细粉继续制粒、压片、包衣直接压片工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、压片、包衣二、现对制剂工艺流程中各个点进行介绍1、原料粉碎简述：粉碎是为了降低粒径，过筛是一个检测指标。为了降低原料粒径，增加溶出速率，也可能粉碎合成的结块状物料采取的操作。需要注意的是这里只能增加溶解速率，但是改变不了溶解度，比如10ml水中某原料的极限溶解度是
4、10mg，那降低粒径只能增加溶解的速率，但极限溶解度依然是10mg。还有一种增加溶解速率的办法是加入可以降低润湿角的表面活性剂，如SDS。方法：原料粉碎中有两种，一种为200目以下的常规操作，可以用普通粉碎机粉碎，然后采取过筛的方式，车间有连续粉碎机，但一般只能处理150目以内的，对于粉末状或静电较大的物料，应视情况而定，150-200目的粒径要求，虽然普通粉碎机可以达到，但需用手工过筛，不适合工业生产，不建议采用，若品种特殊可自行判断。另一种粉碎叫微粉化，一般为气流式，可将粒径粉碎至D90小于10微米，大型的可将D90小于5微米。采用这种粉碎方式的物料，应检测粒径，分为湿法与干法，湿法检测只
5、能检测混悬部分，溶解及沉淀部分无法检测，所以需要有较好的混悬状的样品才能得出较为准确的结果。另外，测定的结果如果不是集中分布，出现双峰等现象，说明粉碎机粉碎的效果不好，所以干法的测定结果既可以体现粉碎后物料的粒径分布，也能体现出粉碎机的效果。影响指标：含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量均匀度：一般原料都是细粉状，粒径最低过60目，即便是直压工艺，也不建议采用较大颗粒的原料。溶出度、溶出曲线：粒径的影响依然是只限于增加溶出速率，而非增加溶解度。2、混合均匀简述：混合方式较多，手法也不同，建议在混合开始时采用过筛，其本质是打开颗粒间的相互集结，以便获得更好的混合均匀度。由于实验室混合多用过筛及自封袋
6、混合，需要注意微粉化的原料静电较大，吸附性较大，有可能导致含量降低。方法：粉末状物料可用等量递加法、过筛混合、槽型混合机及搅拌混合机；颗粒混合可采用三维混合机。影响指标：含量、含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量：这里特指某些需要检测的辅料，如抗氧剂，但其含量不能低于千分之一，否则即便是可以混合均匀，但损失较大，建议溶解或混悬于粘合剂中加入。3、制软材简述：是将粘合剂或润湿剂加入粉末中制备软材。此处控制方法多为经验，即“手捏成团，轻压即碎”。此处有溶液加入，可将含量较少的原辅料均匀的加入混合粉中，从而达到较好的混合均匀度，但此处不建议将原料溶解于粘合剂或者润湿剂后加入混合粉，相当于合成中的析晶过程
7、，可能会对原料的某些性质产生影响，如果干法状态无法得到100%含量且混合均匀的原料，可选择将原料与粘合剂或润湿剂做成混悬液加入。方法：有直接将粘合剂的干粉加入混合粉中，如HPMC与其他原辅料混合均匀，加入润湿剂，如水或乙醇或水-乙醇的混合溶液，将粉末状的粘合剂润湿后，使其产生粘性，制备软材。此方法大多用于中药制备中。此处需要注意两点：第一、大多干粉状态的粘合剂在被水或乙醇润湿后才有会粘性，从而起到粘合剂的作用，那制备软材时，要充分的润湿所有的干粉状的粘合剂才能发挥出所有粘合剂的作用，如果在操作时只能让1%的粘合剂发挥作用，那1%以外的部分，在制备软材是将不会发挥作用，他将在溶出或崩解时发挥粘合
8、剂的作用，导致崩解或者溶出变慢，当然如果就是要这样的效果，那另当别论；第二、乙醇做润湿剂制备的软材比水做润湿剂制备的软材要软，做出的颗粒也教松散。将粘合剂加入水或乙醇中溶解，制成有一定粘度的溶液，再将其加入混合粉中制备软材。此处应注意，由于粘合剂是以溶液状态加入，那每次加入的量不是绝对的一致，如果制备方法不一样，但是想要得到同样的颗粒，所需要的量是不同的。比如手工制粒、搅拌制粒、摇摆制粒，三者所需的用量不同。4、制颗粒简述：将制备的软材，通过过筛得到颗粒。制颗粒的首要目的是为了得到适宜的流动性，也可能为了保护原料，将稳定剂与原料、部分辅料制粒，增加稳定剂的局部比例，提高其作用效果。影响要点：第
9、一、颗粒的大小可能会影响堆密度，导致在期望重量下的体积差较小，从而影响重量差异。简单说就是，一个颗粒的存在与否，可能会导致重量差异的不合格。第二、如果是不同颗粒混合均匀后再压片或者填充胶囊，不同颗粒的大小、堆密度可能会导致混合均匀度。5、烘干简述：是将制备的湿颗粒除去水分的操作，但烘干后依然有一部分的水分存在，以便得到较好的片剂，通常水分控制为3%左右，应视品种而定。方法：通常分为两种，一种为普通烘箱干燥，另一种为快速干燥。普通烘箱干燥法较为常用，适合大多数样品的烘干。快速干燥法多为沸腾干燥，此方法烘干时间较短，对湿热敏感的原辅料较为适用。对湿热敏感的原辅料包括：原料对湿热不稳定，产生降解杂质
10、。对此种原料不建议采用此方法，因为原料已经对湿热不稳定，即便是可以控制0天样品的杂质，但烘干后依然有少量水分存在，可能会对长期稳定性产生影响。辅料对湿热不稳定。此处有两种，一种为遇湿热后有化学不稳定性，此种辅料多为保护剂，为保护原料而存在，在制备过程中尽量的少损失，剩余部分在长期稳定性中保护原料；另一种为，辅料遇湿热后产生物理变化，如挥发、升华等，使其含量降低。6、整粒简述：此操作是将烘干后的颗粒过筛得到更为均一的颗粒。目的是为了防止由于颗粒大小的差异导致重量差异的产生。方法：用不高于制颗粒的筛网整粒。7、压片或灌胶囊简述：此操作为得到最后的制剂性状。目前有单层片及多层片，由于普通片较多，因此
11、主要以普通片介绍。胶囊也有普通胶囊、包衣胶囊、肠溶胶囊，现也只介绍普通胶囊，对于包衣胶囊、肠溶胶囊等，工艺略有改动，另行介绍。A、压片：压片时需要控制外观、片重、压力、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出曲线。其先后顺序为，外观、片重、脆碎度、崩解时限、压力、硬度、溶出曲线外观一般为光滑的平面，不得有暗斑，其原因是因为颗粒硬度较大或者某些原料本身性质产生。片重应符合标准，如果片重差异较大，多半是颗粒的原因。一种是颗粒较少或者颗粒硬度较差，导致总混之后，压片之前的物料流动性太差，不能保住每次的均匀填充；另一种为颗粒的堆密度较大，导致理论片重下，颗粒的体积范围较窄。即，一个颗粒的存在与否，可能会导致重量差
12、异的不合格。压力、硬度无明确标准，在脆碎度、崩解时限、溶出曲线合适的情况下确定压力范围。一般压力越大片面越光滑，且乳糖的含量越大，镜面感越强。溶出曲线多为国内固体制剂的问题重灾区，整个处方工艺都可能会对其产生影响，由于影响点较多，此处只提出思路。首先对比溶出时，自制品与市售品的崩解外观，包括溶出时的崩解时间、状态，一般制剂工艺可能影响的时间段是15分钟内，确切的说是崩解完全内，完全崩解后原料是否可以完全溶出，只有原料的粒度以及原料的合成工艺产生的差异。其中，原料粒度方面，制剂可以通过过筛或者微粉化来控制，对于成盐或者其他化学反应的操作，不建议制剂部分完成。首先说明，溶出曲线对比的应该是各个点的
13、溶出值，而不是简单的以相似因子是否大于50来判断，说的直白些，相似因子是一个判断自制品与市售品溶出行为的一个指标，是给非制剂专业选手看的，专业选手应该对比的是各个点的溶出值。国内原料有很多并且都符合标准，也有符合国外标准的，但是制剂的四条曲线很多与市售不一致，导致国内普遍认为是国内制剂技术不好，辅料不行或者设备不行。试想，如果原料是原研厂家，自制品的压力合适、脆碎度合格、溶出时的崩解状态、时间也基本一致，在标准介质中的溶出曲线与市售品一致，那剩下的三条曲线应该是三种情况，第一、其他三种不同介质中，三条都慢；第二、其他三种介质中，两条慢，一条合适；三、其他三条介质中，一条慢，两条合适；。那好，问
14、题来了，很多时候我们得出的数据并不是这种情况，经常是有的快有的慢，更经常发生的是快的可能快很多同时还存在慢的情况，如何解释？请看刚才三种情况发生的前提，前提是原料是原研厂。此时，很多人会有说，原料都符合国外标准，晶型、手性等也研究了，为什么依然不同？这个就是合成的专业了，需要专业人士解答，一个简单的例子如维生素E，几十年前就已经其结构，为何到现在为止，合成的维生素E，依然没有天然的维生素E抗氧效果好？B、灌胶囊由于胶囊与片剂类似，在单纯的制剂要求中，只是颗粒上有些差别，其他问题的重点与片剂类似，此处不再多说。8、包衣简述：通常分为，薄膜衣、糖衣、肠溶衣、缓控释材料薄膜衣较多，只在片剂外包裹一层
15、普通的成膜材料，以改善外观、掩盖气味、苦味、避光、防潮等作用。普通薄膜衣虽有很多作用，除改善外观、掩盖气味、苦味之外，其他作用并不明显，仍以片芯的处方工艺为重点。至于包衣的效果，只是制剂人员的基本功，不再详细介绍。糖衣：某些品种依然用此包衣方式，由于其工序复杂，已逐渐淘汰。肠溶衣：此品种为最早的控释，只改变了释药部位，但不能改变释药方式。为达到肠溶，注意依靠肠溶材料，只是包衣增重比薄膜衣略大。缓控释材料：由于片芯部分只是靠粘合剂、压力等结合在一起，可改变方向较少，因此对于缓控释，尤其以控释为主，大多依靠膜控达到所需效果。因此，成膜材料、比例、用量等均会对其产生影响，此处内容较多，另行介绍。9、流化床制粒简述：此方法在国内适用不是特别广泛，国外已较多应用，且工艺参数、设备等较为成熟。流化床制粒，建议两种，一种为原料沸腾，加粘合剂制粒，另一种为辅料沸腾，加混悬于粘合剂的溶液制粒，不建议将原辅料沸腾混合后加粘合剂制粒，毕竟原辅料本质不同，总有混不均匀的情况发生，当然没有事情是绝对的，肯定有样品是可以混匀的，但是这时候就要先调节气量从而保证混合粉的均匀性，所以建议在流化床中沸腾的是单一物料，这样不会因为设
