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1、 行业和研究者行业和研究者指导原则指导原则 IND 和和 BA/BE 研究的安全性报告要求研究的安全性报告要求 美国公共与卫生服务部美国公共与卫生服务部 食品药品监督管理局食品药品监督管理局 药品评价与研究中心（药品评价与研究中心（CDER） 生物制品评价与研究中心（生物制品评价与研究中心（CBER） 2012 年年 12 月月 药品安全药品安全 行业和研究者行业和研究者指导原则指导原则 IND 和和 BA/BE 研究的安全性报告要求研究的安全性报告要求 从下面可以获得额外副本： 药品信息部，通信办公室，WO51，2201室 10903 New Hampshire Ave. Silver Sp
2、ring，MD 20993-0002 电话：301-796-3400；传真：301-847-8714 druginfofda.hhs.gov http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 或 食品药品监督管理局 生物制品评价与研究中心 通信、外联与发展办公室，HFM-40 1401 Rockville Pike，Suite 200N，Rockville，MD 20852-1448 ocodfda.hhs.gov；电话： 800-835-4709 或301-827-180
3、0 http:/www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ default.htm 美国卫生与公共服务部美国卫生与公共服务部 食品药品监督管理局食品药品监督管理局 药品评价与研究中心（药品评价与研究中心（CDER） 生物制品评价与研究中心（生物制品评价与研究中心（CBER） 2012 年年 12 月月 药品安全药品安全 目录目录 简介简介 . 1 背景和要求的简要概述背景和要求的简要概述 . 1 A. IND安全性报告要求 2 B.对于BA和BE研究的安全性报告要求（
4、21 CFR 320.31（d）（3） 3 定义（定义（21 CFR 312.32（a） . 3 A不良事件（21 CFR 312.32（a） . 3 B. 可疑不良反应（21 CFR 312.32（a） 4 C. 不良反应5 . 5 D. 非预期的（21 CFR 312.32（a） . 5 E. 严重的（21 CFR 312.32（a） 6 F. 危及生命的（21 CFR 312.32（a） 7 安全性信息的审查（安全性信息的审查（21 CFR 312.32（a） . 7 监控安全性数据库和提交监控安全性数据库和提交IND安全报告安全报告 7 A. 严重和非预期的可疑不良反应（21 CFR
5、312.32（c）（1）（i） 8 B. 其它来源的发现（21 CFR 312.32（c）（1）（ii） 和（iii） . 13 C. 严重可疑不良反应发生增多（21 CFR 312.32（c）（1）（iv） 14 . . 其它安全性报告问题其它安全性报告问题 . 14 A. 可替代的报告准备（21 CFR 312.32（c）（3） . 14 B. 研究者手册 . 15 C. 揭盲 . 16 D. 研究者报告（21 CFR 312.64（b） . 17 E. 上市药物的调查研究（21 CFR 312.32（c）（4） . 19 F. 向伦理委员会（IRB）报告不良反应 . 20 G. 安全性报
6、告期间 . 20 H. IND年度报告和标识 21 . . 提交提交IND安全性报告安全性报告（21 CFR 312.32（c）（）（1）（）（v） 21 A. 报告识别和格式 . 21 B. 提交到哪里或如何提交 . 23 C. 报告的时间框架 . 23 . . 后续信息（后续信息（21 CFR 312.32（d） . 24 . 对于对于BA和和BE研究的安全性报告要求研究的安全性报告要求 25 A. BA/BE研究安全性报告要求（21 CFR 320.31（d）（3） . 25 B. 在非-美国地区进行的BA/BE研究 26 C. 如何和在哪提交报告（21 CFR 320.31（d）（3）
7、 . 26 . . 参考文献参考文献 . 28 附录附录A：不良反应领域：不良反应领域 29 附录附录B：研究者和申办者的报告责任：研究者和申办者的报告责任 . 30包含不具约束力的建议 1 行业和研究者行业和研究者指导原则指导原则1IND 和和 BA/BE 研究的安全性报告要求研究的安全性报告要求 本指导原则即代表食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。本指导原则不为任何人建立或赋予任何权利，也不对 FDA 或公众具有约束力。如果其他方法能够满足适用法律、法规的要求，您可以使用其他方法。如果您希望就一种替代方法进行讨论，请与负责执行本指导原则的 FDA 工作人员联系。如果您不能确定相
8、应的 FDA 工作人员，请拨打本指导原则标题页所列的相应电话号码。 简介简介 依据 21 CFR 312.32、312.64（b）和 320.31（d）（3）本指导原则旨在帮助申办者和研究者遵守研究用新药（IND）安全性报告和生物利用度（BA）及生物等效（BE）研究安全性报告的要求。本文件就药品快速安全性报告的要求为申办者和研究者提供指导原则，包括依据IND进行研究的人用药品和生物制品2背景和要求的简要概述背景和要求的简要概述 和免除IND要求的接受BA和BE研究的药品。本指导原则对安全性报告中使用的术语进行了定义，对何时和如何推进安全性报告给予了建议以及对其它申办者和研究者提出的安全性问题提
9、供了意见。 FDA 的指导原则文件，包括本指导原则，并不构成具有法定强制执行力的责任。相反，指导原则描述了管理局目前对某个主题的见解，应单纯视为建议，除非引用了具体的法规或法律要求。管理局指导原则中使用“应（该）”这个措辞，意思是建议或推荐，但不强制要求。 2010 年 9 月 29 日，FDA 发布最终规定，依据 21 CFR 第 312 部分修订了 IND安全性报告的要求，依据 21 CFR 第 320 部分对进行 BA 和 BE 研究的人员增加了安全性报告要求。 1本指导原则由 FDA药品评价与研究中心（CDER）的医疗政策办公室与生物制品评价与研究中心（CBER）共同编写完成。 2对于
10、本指导原则目的，除非另有说明，所有涉及“药物”或“药品”包括人用药品和生物制品也属于药物。 包含不具约束力的建议 2 A. IND 安全性报告要求安全性报告要求 依据以前的 21 CFR 312.32（c）（1）（i）（A）和（B），与药品使用有关的任何严重或非预期的不良体验，以及实验室动物试验中的任何暗示对人体有重大风险的发现，申办者应按照 IND 研究药品要求以书面 IND 安全性报告形式告知FDA 和所有参加的研究者。“与药品使用有关的”定义为“该体验可能是由药品造成这一情况具有合理的可能性”（以前的 21 CFR312.32（a）。尽管有这个定义，申办者经常报告，个别情况下，有些严重不
11、良体验几乎没有理由相信是药物造成的。例如，申办者经常报告： 可能是潜在疾病体现的严重不良体验（例如，死亡率或主要发病率） 通常发生在药品暴露的特定研究人群（例如，老年人群中的中风、急性心肌梗死）的严重不良体验 严重不良体验即研究终点的情况（例如，研究正在评估药品是否可以减少这些事件的发生率） 这些类型的报告通常不提供实质信息（uninformative）只报告单一事件（例如，未对治疗受试者和非治疗受试者的事件发生率进行比较），而且他们对开发研究用药品的安全性特征或受试者的保护没有实质性的贡献。试图审查和评估这些不含必要内容的报告需要将FDA、调查人员、伦理审查委员会（IRBs）3依据 21 C
12、FR312.32 改进的相关要求，对安全性报告使用的定义进行了修订并明确指出何时快速提交安全性报告。这些要求对适合提交个体案例的情况，和应该进行汇总并与对照组案例进行比较且只在药品治疗组中更频繁发生不良事件时才提交案例的情况作出了区别。遵守相关要求将提高所提交的信息是可以解释的可能从其它工作中抽调出来，也是一种资源消耗。 申办者倾向于报告那些不提供实质信息（uninformative）的个案似乎与对“与药品使用有关”定义中“和合理可能性”标准的解读有关。对于上述不良事件类型的个案，一般都没有足够的证据表明不良事件是由药品使用造成的具有合理可能性。这类事件将因此不能满足“与药品使用有关”的定义并
13、且不应该按照 IND 安全性报告进行报告。 3更多给 IRB的安全性报告的信息见本指导原则 VI.F部分。 包含不具约束力的建议 3 性，并对研究性药品安全特性的研究和安全报告整体质量的改善有实质性贡献。此外，减少不提供实质信息的报告数量可以增强申办者、FDA、研究者和 IRB 关注影响公众健康的安全性问题的能力。 因为法规要求以汇总的形式报告某些不良事件而非以个例形式，所以再产品研究期间收集和系统性评估安全性数据包括安全性数据的汇总对于申办者是很重要的（见 V.A.3 部分）。 B.对于对于 BA 和和 BE 研究的安全性报告要求（研究的安全性报告要求（21 CFR 320.31（d）（）（
14、3） 依据先前的 21 CFR 320.31，如果满足指定的条件（例如，由研究人员保存的和按要求返还 FDA 的任何受试物和标准品样品，按照 21 CFR 56 部分的机构审查要求和 21 CFR 50 部分的知情同意要求进行研究），依据 312 部分 IND 的要求对某些人体体内 BA 和 BE 研究进行了免除。尽管这些研究不遵循 21 CFR 312.32 中IND 安全性报告的要求，FDA 也接收这些研究提供的关于在研药品的重要信息研究的安全性信息。为此，针对免除 IND 要求的进行 BA 或 BE 研究的人员，最终规则包含依据 21 CFR 320.31（d）（3）做出的安全性报告要求
15、。这些要求将帮助FDA监测药品的安全性，并能更好的保护入选 BA或 BE研究的受试者。 定义（定义（21 CFR 312.32（a） IND 安全性报告的规则介绍了含义明确和一致的术语和定义。先前 21 CFR 312.32（a）中 “与药品使用有关的”的定义，或可引起如前所述的混乱，因此采用了新的定义来代替。在本章节提到的定义，下面将进一步介绍和举例，附录 A 另外提供了三个术语之间关系的一种可视化的表示法。 A不良事件（不良事件（21 CFR 312.32（a） 不良事件指与人类使用药品有关的任何不良医疗事件，无论是否与药物有关。 不良事件（也指不良体验）可以是任何暂时与药品使用有关的不适
16、宜的和意想不到的迹象（例如，异常实验室发现）、症状或疾病，并不意味任何因果关系的判断。不良事件可以由任何药品使用（例如，非适应症使用，合并用药）以及任何给药途径、处方或剂量包括过量给药引起。 包含不具约束力的建议 4 B. 可疑不良反应（可疑不良反应（21 CFR 312.32（a） 可疑不良反应指不良事件由药品造成存在合理可能性的任何不良事件。对于IND 安全报告的目的，“合理可能性” 指有证据表明药品和不良事件之间的因果关系。不良反应，即由药物造成的不良事件，可疑不良反应与之相比具有确定因果关系的可能性较小。 依据 21 CFR 312.32（c）（1）（i）报告的要求，FDA通过提供下列可以表明药品和不良事件之间的因果关系的各类型证据的举例，明确了“合理可能性” 的含义。
