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1、,第37章 胰岛素及口服降血糖药,Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs,第一节 胰岛素（insulin）胰岛素为酸性蛋白质，胰腺细胞分泌。临床制剂：牛、猪胰腺提取。人工合成：利用大肠杆菌经重组DNA技术。,Thr,1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。 1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，人民日报发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰
2、岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新,【体内过程 】口服无效，皮下注射吸收快；肝、肾的胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏， t1/2 10min 。,【药理作用】1. 糖代谢： 降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路：促糖原合成，加速glycose细胞内转运； 促氧化和无氧酵解；血糖来源
3、：抑制糖原异生、分解。2. 促进脂肪合成，抑制分解（使FFA酮体）；3. 增加氨基酸的转运，促进蛋白质代谢，抑制分解。4. 心率，心肌收缩力 ，肾血流量5. 促进K+内流，细胞内K+,【作用机制】,【临床应用】 用于indulin缺乏的各型糖尿病： 1 重症糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）； 2 NIDDM饮食控制、口服药无效； 发生各种急性或严重并发症：酮症酸中毒、高血糖高渗 性昏迷 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术 细胞内缺钾（与glucose合用）,【分类】1. 短效 普通胰岛素 静脉 立即作用 持续2h皮下 0.
4、51h 68h2. 中效 低精蛋白锌胰岛素 皮下 24h 1824h珠蛋白锌胰岛素 皮下 24h 1218h 3. 长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 36h 2436h4. 单组分insulin，纯度99%,【不良反应】1. 低血糖：最常见、最重防治措施：病人熟知反应轻度，服糖水、进食。重度（昏迷、休克），iv 50%G.S 2. 过敏反应：较多见，一般反应轻，偶见休克动物来源和纯度。 3. 胰岛素抵抗 急性: 见于合并感染、创伤、手术等; 慢型: 胰岛素200U/日以上，无并发症者 原因：受体前异常(insulin antibody)、受体数目或亲和力减少受体后失常（glucose转运及酶系统失常
5、） 改换制剂或高纯度胰岛素。,第二节 口服降血糖药口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素 用于轻、中度病人。一、胰岛素增敏药罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone） 【作用和用途】 1. 改善胰岛素抵抗、降血糖 单用：血糖（空腹、餐后血糖），游离脂肪酸 合用：降低IDDM、胰岛素抵抗（骨骼肌、脂肪、肝）疗效 各种口服药单用。,2纠正脂肪代谢紊乱：2型病人甘油三酯，HDL-C, 抑制LDL氧化修饰3防治2型病人血管并发症：抑制血小板聚集、炎症、内皮增生、抗动脉粥样硬化、延缓蛋白尿的发生。4改善胰岛细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少细胞衰退死亡。应用： 胰岛素
6、抵抗、2型病人。,【作用机制】竞争性激活过氧化物酶体增值受体（peroxisomal proliferator activated receptor ，PPAR ），调节insulin反应性基因转录。【不良反应】1. 安全性和耐受性较好，低血糖发生率 2. 疼痛（头、骨骼、肌肉痛）、胃肠反应、肝毒性,二、磺酰脲类常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列齐特等【药理作用】 1. 促胰岛素的释放（作用胰岛细胞受体阻滞K+通 道， K+外流膜去极促钙通道开放钙内流，促胰岛素释放）。 2. 提高靶细胞对胰岛素结合力（增加靶细胞胰岛素受体数及 亲和力）抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放提高靶细胞
7、对胰岛素敏感性 3. 抗利尿作用：促进ADH分泌和作用血小板粘附力减弱等,【应用】 1. 非胰岛素依赖性轻、中度病人近期有效率70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）2 治疗尿崩症 ：仅用氯磺丙脲【不良反应 】发生率较高，常见：皮肤过敏、胃肠反应。低血糖 ：主要氯磺丙脲 持续低血糖。过量： 肝损坏，粒细胞。,三、双胍类 甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍） 作用: 降血糖（对正常人无效） 机制: 抑制食物吸收和糖原异生；促进组织利用葡萄糖抑制胰高血糖素释放应用: 轻度糖尿病，丧失胰岛功能有效。 适合肥胖病人及单用饮食控制无效者 不良反应 常见：胃肠反应 严重：乳酸血症 甲福明少见，故较常用。,四、其他类 阿卡波糖（acarbose） -葡萄糖苷酶抑制剂，减少糖类水解及产生葡萄糖，延缓吸收 单用或合用，病人餐后血糖瑞格列奈（repaglinide） 促进insulin释放，降低餐时血糖 用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者,
