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1、肝纤维化无创性诊断研究进展,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,定义 肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（extracellular matrix，ECM）增生与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，轻者称为纤维化；重者进而合并肝小叶结构改建、假小叶及再生结节形成，称为肝硬化。,肝纤维化概述,肝脏组织病理学检查、影像学检查、血清学检测等。,诊断方法,肝组织病理学检查,诊断肝纤维化和肝硬化金标准 主要采用METAVIR、Ishak等评分系统评估肝纤维化等级和炎症活动度,METAVIR评分系统纤维化等级F0 无
2、纤维化 F1 门静脉区有纤维化但没有纤 维间隔形成 F2 少量纤维间隔形成F3 大量纤维间隔但没有肝硬化 F4 肝硬化,Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547555,炎症活动度分级 A0 组织学上无炎症活动 A1 轻微活动 A2 中度活动 A3 严重活动,Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547555,缺点 （1）一种创伤性检查方法，有潜在并发症， 不易为患者接受。有学者报道约有30%病人接受 肝穿后出现疼痛，0.3%出现出血、胆汁外漏、肺损伤以及0.03%患者甚至死亡等
3、。 （2）不能重复进行，因而不能动态观察病情进展及疗效。 （3）通常肝穿取材仅占肝脏的1/50000，由于肝纤维化局灶性炎症和纤维增生特点，取材变异性大，易出现误差；且无统一、易推广的分级分期标准，实际应用尚有一定的局限性。,Poynard等研究显示，仅有14%的慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）患者行肝组织活检取材足够，当肝活检和血清学检测结果不一致时，肝活检诊断的失败率是血清学的7倍以上.,Poynard T , et al. Clinical Chemistry,2004,50:13441355.,肝纤维化无创性诊断方法,影像学诊断 血清学诊断,影像学诊断,普
4、通超声、CT和核磁共振检查,这些方法能检测有门静脉高压的晚期肝纤维化，具有较高的灵敏度和特异度，然而这些方法对轻度或中度肝纤维化不敏感。 近年利用瞬时弹性成像（transient elasography）技术测量肝脏硬度（liver stiffness measurement，LSM）来评估肝纤维化的程度，是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝纤维化的方法。其中法国Echosens公司研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan,Fibroscan,背景知识当肝组织出现纤维化等病理改变时，组织的界面声阻抗差或者声散射系数变化并不明显，所以大量诊断肝纤维化的超声研究并未取得实质结果。然
5、而，此时肝脏的弹性已发生变化，因为组织的弹性模量依赖于其分子组成以及相应的微观组织结构，若能观察到这种变化，就能得到肝纤维化的信息。,Fibroscan的测定原理和方法Fibroscan技术2003年由法国学者Sandrin等首先应用，是一种新型的肝纤维化检测仪器，它通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。Fibroscan由三部分组成：能产生超声波并作为超声波接收器的换能器；位于换能器上发出低频震动波的探针；可以记录数据的软件程序。测量时，需要重复测量增加测量深度（25-65 mm）来增加取样大小。实际取样时间不到0.1秒，
6、呼吸运动不会对检查产生影响，而整个检查时间不到10分钟。,Fibroscan,探针传出的小振幅低频振动通过超声换能器向组织传递。这种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波。同时,一种脉冲-回波超声捕获装置跟踪这种波的产生并测量它的速度，通过专用的运算系统，换算成肝的弹性，以千帕(kPa)表达。正常肝内低频超声波的传导速度约1 m /s。肝质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度越快，得出的弹性kPa值越高。除了弹性测定的kPa数值外，以诊断敏感度为纵坐标，特异性为横坐标，得出的ROC曲线下面积(AUROC)也反映肝的僵度或弹性。AUROC面积越大,肝质地越硬。,Fibroscan,Fibroscan在慢
7、性丙型肝炎、酒精性肝病 、PBC和PSC等的应用2003年法国学者Sandrin等对106例慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定，结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性(偏相关系数0.71)，诊断肝纤维化(METAVIR积分F2)和肝硬化(= F4)的受试者工作曲线(ROC)的曲线下面积分别为0.88和0.99，且这种测定不受操作者影响，可重复性好，被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法。,Fibroscan,Sandrin et al. Ultrasound MedBiol, 2003,291705-1713.,Fibroscan,Fibroscan在慢性丙型肝炎
8、、酒精性肝病 、PBC和PSC等的应用此后，人们对该方法的效果进行了许多验证。Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性 研究，结果验证了该定量测定有良好的诊断价值。Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实了有良好的诊断价值。Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中，结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性,Castera et al. Gastroenterology, 2005,128343-350. Ziol et al. Hepatology, 2005,4148-54. Ledinghen et al. J AIDS,
9、2006,41175-179.,Corpechot等对101名原发性胆汁性肝硬化(PBC,n=73)和原发性硬化性胆管炎(PSC,n=28)患者的纤维化程度进行了评估,结果显示ROC曲线下面积分别为0.92(F2),0.95(F3)和0.96(F=4)。 Foucher等评价了711名慢性肝病患者(丙型肝炎、乙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各种病因的组合)的纤维化程度,结果F2,F=3和F=4的ROC曲线下面积分别为0.8、0.9和0.96。 还有研究发现，肝脏硬度的测定可以预测是否存在食管静脉曲张、腹水和Child-Pugh分级 。,Fibroscan,Corpe
10、chot et al. Hepatology, 2006, 431118-1124. Foucher J et al. Gut, 2006,55403-408.,Fibroscan,Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究，并观察了ALT水平对肝硬度测量的影响。结果发现F0 、F2 及F3期AUROC分别为0.80 、0.87 及0.93。研究还指出，即使纤维化分期相同，ALT水平高的LSM值也会高，并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大。根据以上数据，作者认为在ALT水平正常和升高的CHB患者中，应用Fibroscan可以避免62%和5
11、8%的人做肝穿刺检查。因此，Fibroscan是可以取代肝穿刺的无创、安全的检查方法。,Chan et al . J Viral Hepat，2008,Fibroscan,Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用Marcellin等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究，有29例患者拒绝肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝活检和LSM检查。结果发现，LSM与Metavi（r=0.65）和Ishak（r=0.65）纤维化分期显著正相关（P0.001）。 Talwalkar等经过大量研究也得出了类似的结论，认为Fibroscan对F4期的诊断效果要优于其他各期。,Marcellin et al
12、. Liver Int，2008 Talwalkar et al. Clin Gastroenterol Hepatol，2007,小结 1.优点 无创、无痛、无并发症; 采用超声系统，价格便宜; 检查快速(28 ）检查不易成功，因为脂肪组织将对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用。 肝脏内部的大血管将有可能导致错误的结果，因此诊断时需要避开大血管结构。 肝炎患者ALT水平升高时，Fibroscan会高估其肝纤维化程度。 胆汁淤积时，总胆红素升高使肝脏硬度测定值升高。 腹水、肋间隙狭窄都会限制Fibroscan的应用。,Foucher et al. Eur J Gastroenterol He
13、patol，2006，1（84）：411-412. Sagir et al. Hepatology，2008，47（2）：592-595. Millonig et al. Hepatology，2008，48（5）：1718-1723.,血清学诊断,血清学单项指标,主要单项指标 透明质酸(HA)、型胶原(Col)、型胶原N端肽(PNP)、层粘连蛋白(LN)-肝纤四项 其它还有转化生长因子(TGF)1、单胺氧化酶、基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）、赖氨酰氧化酶、N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶、P-Z肽酶及胶原酶等 。,Kaneda et al. J Gastroenterol Hepat
14、ology,2006,21:1459-1465. Leroy et al. Am J Gastroenterol,2004, 99: 271-279.,但迄今尚无任何单项指标能足够敏感、准确反映肝纤维化程度，故联合多项指标评估肝纤维化已成为研究的热点。 就目前研究而言，HA在众多指标中最为敏感，特别在非酒精性脂肪肝中，与血小板计数联用后，诊断肝纤维化的敏感性和特异性可进一步提高。 Leroy等研究发现，联合检测反映纤维合成的PNP和反映纤维降解的TIMP不仅可以预测肝纤维化的有无，还可准确反映肝纤维化的严重程度。,血清学单项指标,Rosenberg等对1021例慢性肝病患者多中心随机对照研究，
15、将患者年龄、HA、PNP、TIMP-1组合，发现其诊断肝维化的敏感性为90%，且对酒精性肝病和非酒精性肝病均有较高的准确性。,Rosenberg WM, et al. Gastroenterology,2004, 127:1704-1713,血清学单项指标,存在问题 总的来说，单项血清学指标的特异性 及敏感性均较差 且测定方法复杂，有些指标无商品化试剂盒,血清学单项指标,血清学诊断模型,Fibrotest 2001年由法国学者提出，包括2-巨球蛋白、总胆红素、-谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1和肝珠蛋白。对于显著肝纤维化（主要是CHC患者 ）(Metavir分期:F2-F4)的诊断价值明显优于传统的血清指标，但对于轻微纤维化(F0-F1)的阴性预测值较低,且2-MG、肝珠蛋白两项指标在临床中不常用,限制了其使用。,Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357(9262): 1069-1075. Grigorescu M，et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16(1): 31-37.,
