《nkt细胞-慢性淋巴增殖性疾病》由会员分享，可在线阅读，更多相关《nkt细胞-慢性淋巴增殖性疾病（30页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2015/5/14 1 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 2015.05.16 金陵论坛 李建勇 NK/T细胞-慢性淋巴增殖性疾病 (NK/T-CLPD)的诊断与治疗 2015/5/14 2 南京医科大学第一附属医院血液科T/NK-NHL 8% 13% 4% 3% 3% 1% 5% 17% 12% 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 侵袭性NK细胞淋巴瘤/白血病 T淋巴母细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋性巴瘤 原发于皮肤T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞性T细胞淋 巴瘤 未分类 初诊373例，2008-01-01至2014-10-01 NK/T-CLP
2、D的诊断 WHO分型 （临床+MICM综合诊断） 临床 细胞形态学 免疫表型 染色体 分子生物学 2015/5/14 3 T细胞的克隆性检测 TCR基因重排：PCR或Southern blotting 多参数流式细胞术 一个或几个T细胞抗原(CD2、CD3、CD5、 CD4、 CD7、 CD8)的丢失或表达减低 检测TCR链可变区(TCRV)表达：快速、敏感、特异，可 以同时检测克隆性及T细胞抗原异常的LGL数；缺点：仅覆 盖70%的TCRV，贵(25种针对V单抗) 某种V过度表达(直接识别) 限制性表达(25种单抗检测阴性，间接识别) 50%T-LGLL表达NK细胞受体：KIRs、CD94/
3、NKG2；均 一性表达单个(或多个)KIR同种型 T细胞克隆存在于CD4+、CD8+、CD4-CD8-、 CD4+CD8+，后二者很少见 异常：CD3-淋巴细胞在淋巴细胞中3%、CD2 15% 染色体核型异常 特定的基因突变（STAT3突变） 骨髓细胞CD45/SSC 图中分布情况设门(gating)圈定各类细胞 R1 门：成熟淋巴细胞；R2 门：正常单核细胞；R3 门：正常 粒细胞；R4 门：幼稚淋巴细胞；R5 门：有核红细胞或细胞碎 片；R6 门：幼稚髓细胞 急性白血病细胞通常会在R4、 R6 两门位置处出现 CD45(LCA,白血病共同抗原) 侧 向 散 射侧 向 散 射(SSC) CD
4、34、 TdT阳性提 示T-ALL或 T-LBL 2015/5/14 4 提示T细胞肿瘤的免疫标志 CD4和CD8表达模式异常 共表达 均不表达 CD4/CD8比例变化 T细胞标志不表达 CD2 CD5 CD7 异常表达：CD10 T细胞标志表达强度变化 2015/5/14 5 Lefevre G,et al.Haematologica.2015.online CD3-CD4+T淋巴细胞的典型免疫表型 2015/5/14 6 R1R2TCRV 限制性 表达 包含24种抗 体，两种荧光 素，识别70 V亚家族 TCRV 18 TCRV 2015/5/14 7 NK T KIR:monotypic
5、 TCRV : monoclonal CD158a,b,e,i 正常T、NK细胞表达NK细胞相关抗原 Morice WG,et al. Br J Haematol,2003,120:1026 2015/5/14 8 NK-LGL NK LGL白血病免疫表型 2015/5/14 9 R1T-LGL白血病患者免疫表型 外周血流式细胞学：以FSC/SSC设门，淋巴细胞占有核细胞56.1%， CD3+CD8+：84.8%，CD158i：83.8%，CD158a：0.2%，CD158b： 0.4%，CD158e：2.1%，CD161：87.5%，CD94：2.9%，CD160：34% KIR Monot
6、ypic expression CD158i T幼淋细胞白血病 2015/5/14 10 定定 义义 外周血淋巴细胞中幼淋细胞比例55%； 2% chronic lymphoid leukemia T-PLL 20% B-PLL 80% T-PLL 一种少见的成熟胸腺后T细胞肿瘤 1/3白血病期成熟T细胞肿瘤 大多数呈侵袭性病程 15%的患者诊断时无症状，可持续几年；进展不可避免，一 旦出现可能非常快 中位年龄61岁，M:F=2:1 2/3脾肿大；半数肝(40%)/淋巴结(53%)肿大，少见巨块型 20%皮肤表现：结节、皮疹、红斑 眼眶周围/结膜水肿，T-PLL特征性表现 2015/5/14
7、11 诊诊 断断 临床特征临床特征 形态学：形态学：75%，典型（幼淋细胞）；变异型：20% 小细 胞型、5% 脑回型，免疫表型、细胞遗传学及临床特征同 典型PLL 免疫表型免疫表型：TdT-、CD1a-、CD2+、CD5+、CD7+(强阳 性，其他成熟T细胞肿瘤弱表达或阴性)；CD4+CD8- 60%，CD4+CD8+ 25%，CD4-CD8+少见；大多TCR、 TCR少见 2/3细胞膜表达CD3和TCR，1/3细胞膜不表达CD3和TCR、但 细胞质表达 CD52高表达(阿仑单抗) T细胞活化标志CD25、CD38、HLA-DR不同程度表达 细胞毒T细胞标志TIA-1阴性，即使CD8+T-P
8、LL 几乎所有患者几乎所有患者TCR 和和/或或 基因重排基因重排 T-PLL 胸腔积液、腹水(14%) CNS受累 外周血淋巴细胞显著增高，常 100109/L(75%)、幼稚淋巴细胞90% 半数贫血(36%)/血小板减少(51%) LDH常增高，高钙血症少见(ATLL常见) 2015/5/14 12 典型典型：1-7；小细胞变异型小细胞变异型：8-12；脑回型脑回型：13 CD2 CD3 CD7 CD4/CD8 CD5/CD20 T-PLL免疫表型免疫表型 2015/5/14 13 Initially indolent OS=51 mon Initially progressive OS=
9、12 mon Secondary progression OS=9 mon Garand R,et al. Br J Haematol.1998,103:488 2015/5/14 14 OS T-PLL in Japan: is it a variant? Kameoka J,et al. Int J Hematol.2012,95:660 Eur J Haematol.2015 Apr 3 2015/5/14 15 惰性T-PLL的起始治疗 NCCN V2. 2015 T-PLL Symptomatic disease Clinical trial (preferred) IV alemt
10、uzumab alone Alemtuzumab-containing regimens: FMC followed by IV alemtuzumab IV alemtuzumab and pentostain PR or CR NR or PD Allo-SCT Clinical trail Alternate regimens 2015/5/14 16 T-PLL的整 体治疗策略 FCM 改良HyperCVAD 大颗粒淋巴细胞白血病 2015/5/14 17 LGLL：概况 LGL(large granular lyphocytes) 占正常人外周血单个核细胞10-15%， 其中85%为
11、CD3-NK细胞，15%CD3+T细胞 T-LGL为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8+T淋巴细胞 LGLL分类 T细胞LGLL：占LGLL的85%（T-LGLL） 侵袭性NK或T细胞LGL 慢性淋巴细胞增殖性疾病NK-细胞型（CLPD-NK） 细胞形态学 LGL LGL LGL：BM 外周血涂片：大淋 巴细胞，肾形或圆 形细胞核，胞质丰 富，含嗜天青颗粒 2015/5/14 18 T-LGLL：发病机理-疾病演化 一般临床过程呈惰性，生存期长达般临床过程呈惰性，生存期长达10年：年： Blood.2012,120:3048 2015/5/14 19 STAT3的Exon21突 变导致STAT3活
12、化及 下游信号途径的激活 Koskela HLM,et al.N Engl J Med. 2012,366:1905 LGLL的类型、STAT3 突变状态不影响患者 的生存 Blood.2012,120:3048 2015/5/14 20 T-LGLL约2/3患者发生：(通常LGL计数可2.0109/L (正常 0.20.4109 /L) 中性粒细胞减少：发生率达80%，反复细菌感染, 45%患者存 在严重粒缺 (250 U/L. Low 2-MG group: 3.0 mg/L, and high 2-MG group: 3.0 mg/L. Analysis identified that
13、the shorter TFS in the STAT3 mutation group (p=0.008) and high 2-MG group (p=0.003). T-LGLL与自身免疫性疾病：与自身免疫性疾病： T-LGLL患者患者40-60%可表现为免疫异常，包括：可表现为免疫异常，包括：RF+、 ANA+、多克隆多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体抗中性粒细胞抗体 T-LGLL最常并发自身免疫性疾病：最常并发自身免疫性疾病： 类风湿关节炎类风湿关节炎 F Feltyelty综合征综合征 -25-33%患者患者 -类风关、中性粒细胞减少、巨脾（类似类风关、中性粒细胞减少、巨脾（类似T
14、- LGLL伴类风关）伴类风关） 二者均有二者均有HLA-DR4单倍体高表达单倍体高表达-二者可能为二者可能为 同一疾病不同临床症侯同一疾病不同临床症侯 LD-MTX可控制二者关节炎和可控制二者关节炎和LGLL T-LGLL伴发其他自身免疫性疾病：伴发其他自身免疫性疾病： SLE 、桥本甲状腺炎、干燥综合征桥本甲状腺炎、干燥综合征、Sjogren综合征综合征 2015/5/14 23 LGLL的诊断 Zhang D, Loughran TP Jr. Hematology.2013,652 Patients with unexplained cytopenias or RA should be
15、tested for circulating LGLs 6月 突变分型： STAT3/STAT5B 排除反应性LGL增多症：小克隆(150109/L, ANC0.5109/L, Hb120 g/L, ALC6月PB LGL增多,血细胞减 少(贫血、血小板减少和/或粒缺), 15%CD3+LGL共表达CD57或单克隆 TCR基因重排 Huh YO,et al. Am J Clin Pathol.2009,131:347 2015/5/14 28 成人获得性骨髓衰竭性疾病(BMF) MDS：367例 原发性AA：140例 无发育异常 染色体正常或无信息 Jerez A,et al. Blood.2013,122:2453 2015/5/14 29 Venn diagram showing the clinically detected overlapping of LGL with AA a
