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1、甲亢治疗的最新进展,Graves眼病的治疗PTU与MMI比较和选择PTU相关性急性肝脏衰竭亚临床甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗,内 容,Graves眼病治疗,糖皮质激素治疗眶部放射治疗手术治疗 生长抑素类似物奥曲肽（Octreotide）兰瑞肽（Lanreotide) 血浆置换 静脉免疫球蛋白 环孢菌素，环磷酰胺,Graves眼病治疗,Treatment Modalities for Graves Ophthalmopathy: Systematic Review and MetaanalysisHadas Stiebel-Kalish,* Eyal Robenshtok,* Murat Hasa
2、nreisoglu, David Ezrachi, Ilan Shimon,and Leonard Leibovici JCEM 94：2708-2716，2009眼科、神经眼科、内科、 Rabin Medical Center，以色列,分析36项随机对照临床试验（RCT），GO 1367例。,糖皮质激素: IVMP vs口服,EUGOGO推荐在中度、重度（CAS3.0）的GO使用静脉注射甲基强的松龙（IVMP）。本荟萃分析证实了这种推荐，IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分。,糖皮质激素: IVMP vs口服,4个Trails 对比两个途径的效果IVMP途径优于口服途径，特别在严重病
3、例对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个途径没有区别口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、医源性Cushing等IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化不良。罕见有肝功衰竭（4例）,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008,三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下）口服途径：强的松80100mg/天（起始剂量），需要长时间。无RCT研究报告。3363%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状和视神经病变有效。副作用是骨质疏松。给予二磷酸盐可能有帮助。眼局部途径：效果差，不如口服途径,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOG
4、O：Thyroid 18: 333-346, 2008,静脉途径（IVMP）。三个途径中效果最好 与口服相比，有效率80% vs 50% 耐受性好于口服 0.8%患者出现致死性肝衰竭。但是当总量8克时是安全的 可以给予二磷酸盐预防骨质疏松,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 2011,1045例IVMP治疗荟萃分析。 德国古腾堡大学医学中心,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 2011,严重肝损伤4例。MP总量1024g。一般认为MP总量4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0
5、8.0g。推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g；第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g。总量4.5g。MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与B型病毒性肝炎有关。,眶后放射,眶后放射,眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善,眶减压手术,眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并
6、不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。,生长激素抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽），与安慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床症状方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。 综合利弊，不推荐在临床常规使用生长激素抑素。,生长抑素类似物,GO其他治疗和影响因素,其它治疗：IVIG、Cyclosporine、Colchicine、Pentoxifylline、Rituximab、Methotrexate的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法吸烟是重要的恶化因素Graves甲亢的治疗方式：131-碘和手术也是影响 Graves的因素,GO治
7、疗方法选择的原则,轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗；威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO（中度以上，活动）治疗,控制中度和重度的临床活动性GO 静脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服 单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果 推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法 生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义,GO活动度评分判断标准（新10分版）,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,C
8、AS 3分判定为GO活动,GO病情程度的判断标准（EUGOGO）,中国人群的正常突眼度：18.6mm,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO患者，具有甲亢和GO恶化因素者，要立即控制甲亢，并且使甲功维持在正常状态,甲亢和甲减都可以加重GO131-碘治疗后，给予L-T4替代，GO恶化罕见L-T4的替代应当在131-碘治疗后的2周之内开始,GO（轻度，活动）：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD患者，伴有轻度、活动的GO者，没有GO恶化的因素，可以选择131-碘、MMI、手术任一方法治疗甲亢。选择131-碘时
9、，要给予糖皮质激素治疗,GO恶化因素包括：T3 325ng/dL（5nmol/L）；吸 烟； GO活动3个月；TBII 50%；TSI 8.8IU/L；糖皮质激素使用方法：泼尼松 0.4-0.5mg/kg ,131- 碘治疗后3天开始服用，持续1个月，2个月减量维持。,GO（中度以上，活动）：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD甲亢，伴有活动的中度、重度GO或者威胁视力GO，应当给予MMI或者手术治疗,有3项研究证明手术对GO的症状改善。 一项对42例伴进展期GO的GD患者手术，60%GO稳定，40%的GO改善有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告，但是没有ATD对严重GO
10、影响的报告,GO（非活动）：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD甲亢，伴有非活动的GO，MMI、手术、131-碘都可以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素,PTU和MMI的比较和选择,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点,MMI和PTU的比较,ATD应用的副作用,肝损伤：ALT和AST升
11、高大于正常值的2倍,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞减少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,PTU相关性急性肝衰竭,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，4%可以升高到3倍以上服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,美国FDA药物不良反应报告系统（
12、AERS）报告：从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例，其中33例成人，14例儿童美国器官共享联合网络（UNOS）报告：从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，儿童7例,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,妊娠期甲亢的治疗,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍
13、后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围，此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示甲状腺功能异常在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期HCG对TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平逐
14、渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10% -30 %。血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌激素升高刺激TBG增加所致。,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠期甲状腺功能评价指标的变化,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后开始使用,PTU通常被作为妊娠早期甲亢
15、治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低最近的研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。 美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU,妊娠期甲亢：ATD治疗,接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗，再在妊娠中期开始时换回MMI治疗,MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定。 通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMI甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关,
16、妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将母亲的血清TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平，并使TSH受到抑制。血清FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲功应该每月监测一次，调整ATD的剂量,即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险性。因此，ATD的剂量尽可能保持最低阻断-替代治疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用FT4与胎儿发育最相关。TSH恢复正常可以用于妊娠期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制，TSH不能被用为指导治疗的唯一指标,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,对妊娠前因GD有过手术或131-碘治疗史的妇女，建议在怀孕2226周时测其TRAb 水平。或在怀孕开始三个月内测定，若有升高在2226周时复测,母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响胎儿的甲状腺功能新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲状腺功能障碍可能存在长达数月若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功对曾被诊断为GD，但未行手术或放射碘治疗，且目前未服用ATD，甲功正常的妊娠妇女，不必测定TRAb,
