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1、大肠癌化疗进展 云南省肿瘤医院 化疗研究中心一病区 邓明佳,大 肠 癌,西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。 发病率每年递增4.2%。 外科手术五年生存率：期90%、期70%-75%、期35%-50%、期5%。 大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。 50%病人最终死于本病。,化疗：以5-FU为基础,许多单药中5-FU疗效最肯定（10%-15%）。 以往5-FU联合方案疗效不超过单药。 半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。 生化调节（LV）可令5-FU增效。,给药方式：CI 5-FU vs bolus 5-FU ( JCO
2、 1998 1611:301-308 ),6项共1219例mCRC的meta分析CIV 5-FU i.v bolus 5-FURR 22% 14%mTTP(mo) 7.1 6.7mOS(mo) 12.1 11.3,生化调节：5-FU/LV vs 5-FU,结果 5-FU/LV 5-FU P值RR 23% 11% meta分析:项 mOS(mo) 11.5 11.0 1381例(JCO,1992,10:896)*例数 1527 1224 RR 23% 12% 0.0001 1年OS 48% 43% =0.003 *ASCO 2003 #1180，更新meta分析至18项共2751例。 RR增加1
3、倍，生存有少许好处。,mCRC ：有效药物,5FU/LV,XELODA,CPT-11,L-OHP,mCRC化疗 ：二药联合,mCRC : 改善疗效的策略,有效药物和方案三药用足STOP and GO合用分子靶向新药个体化治疗,FOLFOX系列方案,黄：LV 蓝：5-FU 红：乐沙定 单位：mg/ m 每2周重复,BICC-C,效力和毒性：FOLFIRI vs FOLFOX (Tournigand et al. JCO 2004. 22:229-237),Efficacy/Toxicity 5-FU/LVIrinotecan OxaliplatinRR(first line) 56% 54% O
4、S(mo) 21.5 20.4 G3/4 neutropenia 24% 44% G3/4 febrile neutr. 7% 0% G3/4 mucositis 10% 1% G2/3 neurological 0% 71% G3/4 diarrhea 14% 11%,三药使用比例与中位生存,Concept of “All-3-Drugs” - Update 2005 11 Phase III Trials, 5768 Patients,OS (mos) = 13.2 + (%3drugs x 0.1), R2 = 0.85,Grothey & Sargent, JCO 2005,0 10
5、20 30 40 50 60 70 80,Infusional 5-FU/LV + irinotecan Infusional 5-FU/LV + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV + irinotecan Irinotecan + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV LV5FU2,First-Line Therapy,“STOP and GO” OPTIMOX 1:,FOLFOX 7,LV5FU2,Oxa 130mg/m2 LV 400mg/m2 5FU 2.4-3.6/m2Biweekly,LV 400mg/m2 5FU 400mg/m2 5FU 2.4-
6、3.6/m2Bi weekly,X 6,X 12,OPTIMOX 1 vs FOLFOX 4,OPTIMOX 1 FOLFOX4 ORR 64% 58% mTTP(mo) 12.3 10.3 G3/4 Toxic : WBC下降 20% 26% PLT下降 11% 3% 恶心、呕吐 7% 4% 腹泻 13% 13%,OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2 : 设 计,(F.Maindrault-Goebel et al. ASCO 2006 #3504),OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2,CONcePT试验: 间歇和 连续Oxal的比较,用mFolFox7/Bv 治疗mCRC
7、 139例，Oxal.使用: IO or CO,结论：CONcePT试验证实与CO相比，IO能增加治疗的时 间，尤其是在一线用Oxal/BV的病人,Grothey A.etal. ASCO 2008 #4010,mCRC : 分子靶点药,Courtesy of Jos Baselga (modified),Metastasis,Proliferation/Maturation,Cell Repair/Survival,Angiogenesis,MAPK,MEK,Gene transcription Cell-cycle progression,PI3-K,PTEN,AKT,STAT,pY,pY
8、,K,K,pY,X,X,X,X,Y,X,Mechanisms of Action - Cetuximab,EGFR,Cetuximab: mCRC(二线),作者 方案 例数 OR(%) TTP 生存(月)Saltz Iri + C 121 22.5 _ _ C alone 57 9 _ 6.4 Cunningham Iri + C 218 22.9 8.6 (BOND) C alone 111 10.8 1.5 6.9 Cunningham CBI 39 38 _ 8.5 (BOND2) CB 35 23 _ 6.9 Lenz C alone 364 12 4.2 6.6 Pessino C
9、alone 44 9.9 2.0 _,小结:与以往用过多少化疗无关; 可逆转Iri和Ox的耐药性; 疗效与皮疹程度相关， FDA已批准二线治疗。,Cetuximab: mCRC(一线),小结: 一线与化疗合用有很高疗效(81%); 控制率98%; 病人易耐受。,-,4.6%,2%,12%,11%,5%,Agents Targeting the VEGF Pathway,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,Small-molecule VEGFR inhibitors (TKIs),Ribozymes,Anti-VEGFR antibodies,Soluble VE
10、GF receptors,Anti-VEGF antibodies,VEGF,Anti-VEGFR antibodies,Anti-VEGF antibodies,Bevacizumab Trial in CRC,Arms* N RR PFS(mo) mOS(mo) IFL alone 411 35% 6.2 15.6 IFL+Avastin 402 45% 10.6 20.3,* Hurwitz et al. Proc ASCO 2003 Abstract 3646 *FDA批准用于一线与化疗联合,E3200: HD Bevacizumab 随机III期试验 ( Giantonio et al. ASCO 2005 Abstract 2),A:FOLFOX4+ B:FOLFOX4 C:BEV*结果 BEV(n=290) (n=289) (n=243)mPFS(mo) 7.4 5.5 3.5mOS(mo) 12.5 10.7 10.2 G (%):Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/1,*BEV 10mg/kg/2w i.v.,
