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1、第十六章 遗传与肿瘤发生,肿瘤,Carcinomakarkinos(希腊文),意指“新生物” 肿瘤细胞异常增殖所形成的细胞群 癌(癌症,cancer)所有恶性肿瘤,几个观点,癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。细胞水平：体细胞遗传病基因水平：多个基因的变化，多基因病癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。 癌是基因多次突变（缺失）的累积，其发展是一个多阶段的过程。,环境因素 致癌因子:电离辐射、紫外线 白血病、皮肤癌（物理因素）黄曲霉素（化学因素） 肝癌EB病毒（生物因素）鼻咽癌,概 念,肿瘤遗传学
2、（Cancer Genetics)应用遗传学的基本原理、方法，从不同的角度探讨肿瘤与遗传的关系，逐渐形成的一个新的学科。,一.癌家族（Cancer family）某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官 恶性肿瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍。 如： Lynch癌家族综合征Li-Fraumeni综合征,第一节 癌家族与家族性癌,Lynch癌家族综合征,特点：1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.肿瘤有多发性（部位）；4.发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。,二.家族性癌（fami
3、lial carcinoma） 家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类型的肿瘤。例如结肠癌患者1225有结肠癌家族史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许多常见的肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史。,三、遗传性癌前病变 人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病变”，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。 例如I型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病，家族性结肠息肉症、基底细胞痣综合征等也都属此类。,四、遗传性恶性肿瘤 一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤.,同卵双生
4、子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高 遗传因素 20对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素,肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如： 鼻咽癌中国人 马来人 印度人13.3 : 3 : 0.4移居到美国的华人比美国人高34倍。 松果体瘤日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。,总结： 1.尽管任何一个患者发生肿瘤通常不能归因于单一遗传基因的异常，但在细胞水平癌症基本上是一种遗传病。 2.每一个人类细胞携带非常复杂且高度调节的遗传程序，调节正常的细胞生长和分化。癌症通常起因于这个正常调节方式
5、被破坏，导致细胞无限制生长和增殖，形成肿瘤。 3.癌症的充分发展通常需要在一个特定的体细胞内多个、连续的遗传突变的积累。 4.体细胞突变仅发生于肿瘤中，而不存在于此个体的正常细胞中。因此肿瘤被认为是一种体细胞遗传病。,第二节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征,少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。 这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。 遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。,一、遗传性肿瘤,（一）视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/210001/10000临床表现
6、：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。,遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。 非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。,视网膜母细胞瘤 （RB）,遗传性 非遗传性（散发型）AD遗传 散发家族史 无双侧 单侧(约90%） 早发 晚发2025% 7580%,发病机制,该病的致病基因为隐性基因rb，定位于13q14，它的等位基因RB是肿瘤抑制基因。属于遗传性恶性肿瘤的还有神经母细胞瘤等。 正常人RBRB-RBrb-rbrb,治疗方案,眼球摘除。 近年来，冷冻，激光以保留视力。,（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT),婴幼儿恶性
7、胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。 发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，可分为遗传型和非遗传型。遗传性 非遗传性（散发型）AD遗传 散发双侧 单侧 早发 晚发38% 62%,Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。,研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发
8、生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。,（三）神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性 非遗传性（散发型）AD遗传 散发早发 晚发多发 单发20% 80% 致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。,同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢? 1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(two hits theory),解释这种现象。,恶性
9、肿瘤的发生需经两次以上的突变。遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。,在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。,正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生,正常人约有10
10、14个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.410-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。,总结： Alfred Knudson 两次打击（two hit）学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 散发性肿瘤,二、遗传性癌前病变,一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)。其遗传方式大部分为
11、常染色体显性。,(一)家族性结肠息肉综合征 （Familial Polyposis Coli, FPC)常染色体显性遗传特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为腺癌，40岁前多恶变为癌。致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22， 在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。,(二)神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF)常染色体显性遗传，患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有6个以上直径超过1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，
12、主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用。,(三)基底细胞痣综合征 （Basal Cell Nerves Syndrome, BCNS)是常染色体显性遗传，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变， 40岁时90%恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。 致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一种抑癌基因。,多基因遗传的癌肿许多实体瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌等符合多基因遗传的特点。 江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲）达53.08% 乳房癌：母亲和女
13、儿均于绝经期前患双侧乳房癌者，其一级亲属再发风险将高达40-60%,个体因素和环境因子共同作用个体多基因免疫缺陷,第三节 肿瘤的遗传易感性,染色体不稳定综合征 （Chromsome unstable syndrome）,Blooms 综合征Fanconi 贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病,共同特征： AR， DNA修复系统异常 ，所以染色体DNA 不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。,一.毛细血管扩张性共济失调症（AT)常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。患者1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T
14、淋巴细胞白血病和乳腺癌。 染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。,二.Bloom综合征常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因BLM位于15q26.1,例如： Bloom syndrome多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、林巴瘤）。,三.Fanconi贫血（FA)常染色体隐性遗传， 儿
15、童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高20倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。 病因：致病基因定位于9p13。,四.着色性干皮病（XP)常染色体隐性遗传病临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。,第四节 染色体异常与肿瘤,数目异常 结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914,同一克隆的每个细胞具有共同的染色体特点经分裂、增殖而成的克隆同一突变细胞但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。克隆演化（clone evolution)主导克隆 - 干系(stem line)-众数(modal number)非主导克隆 - 旁系(side line),
