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1、,抗菌药物临床应用管理培训讲义,2011-7-13,抗真菌药物特性及其应用,主要内容, 抗真菌药物简介, 抗真菌治疗策略, 抗真菌治疗药物筛选原则,系统性抗真菌药物分类,多烯类,两性霉素及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等,吡咯类,克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑,氟胞嘧啶,5-氟胞嘧啶,烯丙胺类,萘替芬、特比萘芬、布特萘芬,棘白菌素类（ -1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）,卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净 (anidulafungin),羊毛甾醇,乙酰-Co-A,K+,两性霉素B麦角固醇,核酸合成,抗真菌药物作用位点,5-
2、氟胞嘧啶角鲨烯三唑类 (1,3)-D-葡,聚糖合成,棘白菌素类,两性霉素B（1）, 作用机制：通过与真菌细胞膜上的麦角固醇,结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物 质渗漏，真菌死亡。, 体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、,隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的 抑制作用。对于部分接合菌和镰刀菌也有一 定效果。对皮肤癣菌效果不明。,两性霉素B（2）, 药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给,药，蛋白结合率90%，血药浓度相对较低，不 进入脑脊液。, 不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、,静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。 严重肝病患者禁用。, 临床应用：敏感真菌的深部感染：
3、如侵袭性曲,霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。 耐药趋势 ：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。,两性霉素B脂质基制剂, 为减少AmB的毒副作用，发展了三种以脂质为,运载工具的AmB, 抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达,3-5倍, 多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的,分布，降低肾毒性, 在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制,剂耐受性差,与磷脂复合构成带状结构颗粒大小 : 1.6-11 m,Amphotec ABCD,两性霉素B脂质体复合物 两性霉素B胶状分散剂,Ambisome L-AMB,两性霉素B脂质体,与胆固醇硫酸酯结合形成 小脂质片状物，盘状颗粒 颗粒大小 : 0.12
4、-0.14m,包裹在含磷脂的脂质微 粒中，单层的脂质体 颗粒大小 : 0.08 m,Abelcet, ABLC,两性霉素B的三种脂质基制剂,两性霉素B及三种脂质基制剂比较,氟胞嘧啶, 作用机制：干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长, 体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠,菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。, 药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进,入脑脊液，炎症时达血浓度的5090, 不良反应：胃肠道反应、 皮疹、肝毒性、血液系统、神,经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。, 临床应用：主要与两性霉素B 联合使用发挥协同作用。, 耐药趋势 ：单用本品易引起耐药性,吡咯类药
5、物,咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，,后三者口服吸收差，目前均作为局部用药,三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,氟康唑（1）, 体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和,皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗 球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌 有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏 感。, 药代动力学：口服及静脉给药生物利用度相近（90%），食物不影响吸收。分布迅速而广泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排除半衰期一般为30小时，90%以上经肾脏排出。,氟康唑-（2）, 不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清,转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠 期、
6、哺乳期慎用。, 临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜,以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗； 还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。, 耐药趋势 ：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临,床有白念珠菌获得性耐药的报道。,伊曲康唑（1）, 体外抗菌活性：抗菌谱广，对于念珠,菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有 效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有 效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制,作用。, 药代动力学：口服胶囊吸收差(约37)，口服混悬液生物利用度55，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达3040h。主要在肝内代谢，尿中排出99% ，T1/2 10-16h, 分
7、 布 容 积 0.25-0.27L/kg 。大部分药在肝脏代谢，尿排出 50% 曲霉引起Kume et al. Jpn J Med Mycol. 2006; 47: 15,念珠菌院内血源感染第四位死亡率第一位院内血流感染前4位病原体Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1103-1110,尸检结果*2,36.8%住院时检测1,73%,12.3%,侵袭性真菌感染归因死亡率,31%, IFD患者 生前未得到确切诊断,另一项尸检结果发现,* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示Pagano et al. Hemat
8、ologica. 2006;91:1068-1075Chamilos et al. Hematologica.2006;91:986-989,IFD发生率诊断率侵袭性真菌感染发病率/检出率,12*小时后平均死亡率为33.1%,一项对念珠菌血流感染患者的回顾性研究,如何降低IFD死亡率？,P=0.169,早期治疗 可明显降低死亡率,11.1*自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时 一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始 抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother.
9、 2005;49:3640-3645,30,病原学证据,早期诊断是关键,高危患者 预防用药,拟诊 经验性治疗,临床诊断 抢先治疗,确诊 靶向治疗,临床/影像学表现,病原学证据 (培养及非培养),无菌部位培养阳性组织病理学阳性,早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题!,IFD诊断及治疗策略Ben, et al. Clin Infect Dis. 2008; 46:181321,抗真菌治疗策略, 预防 对高危病人做抗真菌药物预防 经验性治疗 对未知原因持续发热的粒缺病人 对广谱抗生素无效病人 抢先治疗 对怀疑早期的IFD进行有效的治疗，需要有实验室证据，影像学证据，或者两者都有。 确诊
10、治疗 对诊断证据要求非常高 病例较少,过度治疗的风险,多途径提高真菌病诊断水平,确诊,拟诊疑诊,确诊,拟诊疑诊,提高诊断方式积累临床经验, 抗真菌药物简介, 抗真菌治疗策略, 抗真菌治疗药物筛选原则,蕈类,酵母菌,真 菌 霉菌,原生动物,真核微生物 显微藻类,各种真菌,真菌的特性, 是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。 不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性,繁殖方式。, 菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细,胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。, 种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种。,真菌感染的分类根据真菌侵犯人体的部位分为四类：, 浅表真菌病 皮肤真菌病, 皮下组织真菌病 系统性真菌病,
