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1、乳腺癌：内分泌治疗的原则和进展,天津医科大学肿瘤医院 李凯,乳腺癌内分泌治疗的出现和发展历史1896年，Beatson ：一例晚期乳腺癌经卵巢 切除后肿瘤缩小、症状缓解 1900年，Body：54例进展期乳腺癌的卵巢 摘除病例，1/3有效 1953年，Hugins和Luft：报告摘除肾上腺和垂体治疗乳腺癌有效,内科治疗：雄激素（Ulrich,1939）和大剂量雌激 素（Hadow,1944）的探索性治疗1959年，Glascock：发现雌激素受体，找到了激素作用于肿瘤细胞的关键桥梁 上世纪70年代后：三苯氧胺（TAM）以其疗效稳定、不良反应轻微的独特优点把药物治疗推上了乳腺癌内分泌治疗中的重要
2、角色,既而出现的氨基导眠能（AG）(Harris,1982)、安宫黄体酮大剂量治疗(MPA) (Loeber, 1981)等更确认了药物治疗在现 代乳腺癌内分泌治疗中的中心地位。,乳腺癌内分泌治疗的现状和地位 几乎在从0期到 期的乳腺癌治疗中都已占有了自己的一席之地非浸润性乳腺癌: 最重要的治疗手段之一 ; 小叶原位癌经5年三苯氧胺治疗后其发生浸润癌的危险较安慰剂组下降了 56%;导管原位癌局部切除加放疗后口服5年三苯氧胺则下降了50%，也将对侧乳腺癌总发病危险降低了50%。,浸润性乳腺癌: （1）虽未发现临床转移灶，往往在患者的血或骨髓中已经存在微小转移；（2）化疗对于消除这些转移、提高远期
3、生存率有重要作用，但其不可忽视的药物毒性后果也确实令其效果大打折扣：EBCTCG（）1998年meta分析世界多中心研究结果，辅助化疗 - 平均降低24%的年复发危险和15%的年死亡危险，其中40岁以下者可分别降低37%和27%。随年龄增加，受益逐渐减少，60岁以上者死亡危险不再显著降低。但50岁以上者如在使用辅助化疗后再服三苯氧胺5年，则较单用化疗可再降低54%和49%的复发和死亡危险。,转移性乳腺癌：治疗中同样有重要地位。基本不可治愈、且病员体质多已衰弱，治疗目的一般都以解除痛苦、延长生存时间为目的，更不宜长期给以毒性显著的治疗换取肿瘤的短暂缩小。内分泌治疗毒副作用较小、一旦有效即可维持较
4、长时间，同样可达到延长生存期的效果。内分泌治疗药物不易诱发像化疗药物一样的多药耐药现象，即使在同一大类的药物之间也没有发现完全的交叉耐药现象，从而在晚期、耐药肿瘤的治疗中具有更广泛的选择余地和多次试用的可能；如果化疗和内分泌治疗可能同样有效，则应优先选择后者。,乳腺癌内分泌治疗的原则与适应征 内分泌治疗的目的：先尽可能地降低血中的雌激素 水平，再阻止其对肿瘤细胞的作用、达到抑制肿瘤 细胞的激素依赖性生长的目的。因此，（1）必须最大程度地减少体内雌激素的产生， （2）然后再设法阻断其与肿瘤细胞的结合。,所有的乳腺癌内分泌治疗措施都仅对激素依赖性生长的肿瘤细胞有效。另外，患者的身体状况、肿瘤特点及
5、某些检验指标也会影响治疗效果。ER和PR：（1）抗雌激素治疗显然对ER(主要是ER）阳性者更为有效，但由于检验方法及敏感性的限制，有人主张受体阴性者也不应完全排除在内分泌治疗之外。（2）对PR阳性者使用孕激素类药物可以抑制细胞内ER及其功能产物产生、干扰雌激素- ER复合体进入细胞核、增加雌二醇脱氢酶活性从而加速雌激素代谢。,月经状态：绝经期前体内雌激素水平较高，将直接降低疗效。 因此，应首先选择卵巢手术切除或放射治疗去势，将患者转变成绝经状态。值得注意的是，放疗后必须经一段时间的“缓冲期”（一般为 6个 月）方能完成这一转变，在此期间，由于体内雄激素代偿性地转化为雌激素，体内雌激素水平反而可
6、一过性升高。 去势后可产生一系列并发症，如为自然绝经，则需至少经5年方可得到认定。,肿瘤危险因素：这些因素的存在将影响疗效。主要包括：（1） 肿瘤分化程度差，S期细胞多；临床表现为肿瘤生长快、瘤体大（1cm）; 炎性乳癌。 （2） 淋巴管内瘤栓、淋巴结转移。 （3） 血管内瘤栓、内脏转移。 （4） ER和PR阴性，表皮生长因子受体阳性。 （5） 绝经前患者，年龄轻; 妊娠、哺乳期。 （6） 二次手术。,绝经前患者：内分泌治疗的次序一般为卵巢去势后加用药物治疗；如淋巴结（-），则：受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；受体阴性、无危险因素：加或不加
7、内分泌治疗；受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌 治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；如淋巴结（+），则：受体阳性：化疗加内分泌治疗；受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；,绝经后患者：内分泌治疗一般为药物治疗；如淋巴结（-），则：受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；如淋巴结（+），则：受体阳性：化疗加内分泌治疗；受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加
8、用）；,内分泌治疗的药物与方案内分泌治疗药物（1） 抗雌激素类 三苯氧胺（TAM）：仍为目前最常用的非甾体类抗雌激素药物，可与雌激素竞争结合ER，从而对抗其作用。另外，大剂量三苯氧胺有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。对ER阳性者有效率约为60%，中位缓解期约为12-14个月。但此药有较弱的类雌激素作用，可导致月经失调、阴道出血等症状，长期服用会增加患子宫内膜癌的危险。,转录激活区,DNA结合区,非结合状态的ER结构域,雌激素结合后,TAM结合后,（2） 孕激素类甲孕酮（甲羟孕酮，安宫黄体酮，MPA, provera） 甲地孕酮（美可治，MA, megace）（3） 芳香化酶抑制剂 氨基导眠能（AG）（
9、4） 雄激素,治疗方案 （1） 单独应用单用内分泌治疗药物最适合于无危险因素的手术后患者和绝经后、受体阳性、体质不适宜接受化疗的患者，可以采用单药治疗或多药联合治疗。多药联合研究较多的是三苯氧胺与来曲唑。三苯氧胺与来曲唑作用于不同环节，联合有可能增效。临床报告结果一度并不乐观。但最近资料显示可能有光明前景。,三苯氧胺,来曲唑,核心阶段,延长阶段,样本（患者）是否需要接受交叉治疗， 取决于疾病是否进展,未接受交叉治疗患者的总生存时间,1.0,0。9,0.8,0 . 7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,Kaplan-Meier 估计,0.0,0,12,18,24,30,36,42,
10、48,54,60,时间(月),6,来曲唑,三苯氧胺,起始治疗:,时间(月),中位总生存时间 来曲唑 33 m (95% 可信区间: 26-39) 三苯氧胺 19 m (95% 可信区间: 14-23),初步分析:一线治疗的生存时间 (在交叉治疗时获取的资料),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Kaplan-Meier 估计,时间(月),6,弗隆,三苯氧胺,起始治疗:,弗隆: n=453, 中位42
11、 月 95% 可信区间, 38 到 56月,三苯氧胺: n=454, 中位30 月 95% 可信区间, 27 到 36 月,（2） 与化疗联合研究最多的仍是三苯氧胺与化疗联合一般认为，三苯氧胺治疗后ER(+)的细胞增殖被 抑制，ER(-)的细胞比例增加，肿瘤对化疗的敏感性增加； 反之，人或小鼠的乳癌经5-Fu和CTX行三天化疗后 ER(-)的细胞比例减少、ER(+)细胞比例增加，肿瘤 对三苯氧胺的敏感性增加。 但也有人认为三苯氧胺抑制肿瘤细胞分裂、从而使化疗减效。一般仍主张先用化疗、后用内分泌治疗。最近ASCO会上公认观点主张集中化疗结束后再长期应用内分泌治疗。 相信随着更敏感、可靠的检测指标
12、出现（如血清HER-2/neu水平等），可望能更精确地反应出肿瘤细胞的动态受体变化和增值状态，指导临床进行更合理的个体化治疗。,乳腺癌内分泌治疗的新进展 新的分子生物学预测指标: 表皮生长因子受体（EGFR，也称erbB，HER-2/neu）是肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白，高表达于多种肿瘤细胞表面。阳性者对内分泌治疗和较温柔的化疗（如CMF）均不敏感。 39届ASCO会议上报告血清HER-2/neu水平升高患者客观缓解率仅15%，水平正常者则为32%；二者的中位疾病进展期分别为5.7和9.5个月。但血清HER-2/neu水平正常者中位疾病进展期也可低于6个月，在这些病例中，血清CEA水平往往高于正
13、常；两者水平均正常者的中位疾病进展期最长，二两者水平均高者最短。,其他生物学标记：p53、Bcl-2、SPF、pS-2、COX-2等也会在一定程度上影响疗效。 pS-2蛋白是1982年Masialowski从MCF-7乳腺癌细胞中提取出的一种雌激素诱导蛋白，表达与ER、PR正相关，阳性者激素治疗敏感性可能较高。 雌激素- ER 结合后也可诱导Bcl-2的高表达，达到对抗肿瘤细胞凋亡的结果，使其发生耐药。 COX-2（环氧化酶-2）可将花生四烯酸转化为前列腺素，后者可帮助开放与血管生成有关的基因，从而促进肿瘤生长。它的异常增加往往预示肿瘤复发；,BASE 是最近新发现的一个蛋白，只能由乳腺癌和唾
14、液腺细胞分泌，其全称为“乳腺癌和唾液腺表达（蛋白）”，有望成为一种血液中诊断标记物；MTA3 可能是雌激素依赖性通路的一部分，能调节一系列后续分子的表达，包括钙粘蛋白和细胞黏附分子等。在雌激素受体阴性的肿瘤细胞中往往失活，造成肿瘤细胞的侵袭性增加；MAM（乳腺珠蛋白）可于部分转移性乳腺癌血中检出，甚至可早于临床复发征象3-15个月出现。,新的内分泌治疗药物及其特点 抗雌激素类（三苯氧胺类似物） : Toremifen: 化学结构及治疗作用均与TAM接近,但类雌激素作用弱于后者。未发现由其导致的继发肿瘤; 现已推荐为乳腺癌的一线治疗或TAM及其他内分泌治疗无效的二线治疗，文献报告一线治疗有效率3
15、3-50%，二线治疗0-33%、25-79%病情稳定。 屈洛昔酚（Droloxifene, DRL）体外实验与ER的亲合力为TAM的10倍，且起效快，半衰期短。以往有资料显示疗效优于TAM，但多中心双盲临床试验并未证实此点。,芳香化酶抑制剂: 福美司坦（Fomestane, 兰他隆）单独应用即可有效治疗绝经或卵巢切除后患者，有效率约23-26%，如包括病情稳定者，约可使50%的病人获益。澳大利亚墨尔本癌症中心用兰他隆治疗AG无效的112例绝经后转移性患者，21%PR，22%SD。但兰他隆禁用于绝经前、妊娠和哺乳期妇女。 来曲唑（Femara，氟隆）本品治疗受体阳性的绝经后患者有效率、进展时间和
16、2年生存率均明显高于三苯氧胺。39届ASCO会上报告，血清CEA水平升高、HER-2/neu水平正常的患者，接受来曲唑治疗后缓解率和中位疾病进展期分别为27%和8.2个月，而用三苯氧胺治疗则只有16%和3.5个月，二者间差异有统计学意义。,阿那曲唑（Arimidex, anastrozole，瑞宁德）对已接受过TAM治疗的晚期绝经后患者仍可有12%左右的有效率，肿瘤稳定超过24周者可达28%左右，中位肿瘤进展时间约19周，提示一旦有效，则作用持久。依西美坦（Exemestane，Aromasin）对已接受过TAM治疗的患者有效率约15%，肿瘤稳定超过24周者可达21%左右，中位肿瘤进展时间20.3周。,
