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1、慢性乙型肝炎治疗现状,李颖教授,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4,25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004,每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位,慢性乙型肝炎的难治性疾病, HBVcccDNA不易清除，难以消除HB
2、V； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约2000万3000万,肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005,卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008,全国HBV感染的流行情况,根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；200
3、6年为 7.18 ；,病原学,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 ，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA。,HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,HBsAg 包膜,A(n),乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA pol,RT,贺维力阻断乙肝病毒复制的多个环节,包裹的前基因 mRNA,RT,RT,RT,部分双链 DNA,RT,乙肝病毒颗粒,肝细胞,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 管形颗粒：2240-400 n
4、m两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg， 无感染性。,“空心汤圆”,乙 型 肝 炎 病 毒,慢性乙型肝炎的难治性疾病, HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的治疗目标, 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。,1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guideline 2009 3. APASL guideline 2008 4.
5、中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”,“,如何达到慢乙肝治疗目标,持续病毒抑制可导致： 减轻炎症、坏死.、纤维化 减少肝功能失代偿 减少肝硬化、HCC发生率 降低死亡率,持久抑制HBV复制,病毒抑制对肝病进展的影响,流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。 我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51% 和9.5
6、1%。,自然史,人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。 自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。,自然史,在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90% 和25%30% 将发展成慢性感染。 青少年和成人期感染HBV 者中，5%10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。 慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年 (118.4 年) 随访，进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23%和4.4% 。 发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水
7、平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等。 HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者。,自然史,慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%。 慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2% 、14%20% 和70%86% 。 影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。 自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高。,自然史,HBV 感染是HCC 的重要相关因素，HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsA
8、g 阳性者。 肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平 (105 拷贝/ml) 等。 HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要。,传播和预防途径,乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的密切接触等途径传播。 日常生活接触被感染的几率小于1%。 预防主要通过主动免疫和被动免疫乙型肝炎疫苗 联合注射HBIG 和乙型肝炎疫苗,临床诊断 和分型,慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 血
9、清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,乙型肝炎肝硬化,概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。 代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，肝功能 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。 失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B
10、、C 级，多有明显的肝功能失代偿。 代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。,携带者,慢性HBV 携带者血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knodell 肝炎活动指数( HAI) 500 ng/ml，4周以上200-500 ng/ml，8周以
11、上,4. 白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,乙 肝,1. “两对半”的意义判定 有无传染性？,HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。,抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者 不能否定有病毒复制。抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBV DNA检测。抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者 病毒复制活跃。抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性，单凭此不能
12、判断目前HBV的感染状态。,婴幼儿期感染：近90%转为慢性。,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性。,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,慢性乙型肝炎治疗方法,主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN (3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗。,抗病毒治疗药物,干扰素普通干扰素、聚乙二醇化干扰素 核苷类似物拉米夫定 贺普丁阿德福韦酯 贺维力、明正、代丁、丁克等替比夫定 素比夫恩替卡韦 博路定、和定替诺褔韦 国内无,干扰素的副作用,副作用多，很多病人无法耐受流感样症候群一过性骨髓抑制精神异常诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病其他 有效率低 10%-40% 干扰素治疗的禁忌证、相对禁忌证,
