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1、他汀临床应用指南及副作用,机制,他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。,分类,他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿
2、托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。,最新发布的血脂管理指南强调在中高危患者使用相同剂量的他汀药物，且推荐减少非他汀类药物的使用及常规血脂水平、肝功能的监测。尽管副作用众所周知，他汀所致糖尿病、认知改变、急性肾损伤也是有争议的。,新指南他汀用法,高危患者：阿托伐他汀 40-80 mg/d 或者瑞舒伐他汀 20-40 mg/d 能降低至少
3、 50%LDL 水平。高强度他汀治疗人群：1）临床诊断的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 人群，若无禁忌证；2） 500 mg/dl) 非他汀类药物的使用需慎重。,实验室检查,他汀治疗前，需监测空腹血脂、肝功能、肌酸激酶，可监测甲状腺功能、糖化血红蛋白。治疗期间不需常规监测肝功能、肌酸激酶，除非患者出现肝病表现或者肌肉酸痛等不良反应。且血脂监测是为了明确他汀类药物的治疗效果及加强患者依从性。,风险评估,指南明确 4 类他汀治疗获益人群和他汀治疗强度的推荐：1). 临床诊断 ASCVD，如急性冠脉综合征、脑卒中的患者；2). 4075 岁 LDL-C 70189 mg/dl 无 ASCV
4、D 风险的糖尿病患者3).LDL-C 大于 190 mg/dl；4). 40-75 岁 10 年心血管病风险 7.5% 人群。这个新的危险评分将取代 Framingham 危险评分，但该评分使他汀使用人群增加 75%-150%，在 60-75 岁的人群中尤为明显。,治疗目标,指南中强调高危患者应口服固定剂量、高强度他汀治疗，减少至少 50%LDL-C 水平，而不是根据个体调整剂量。而中危患者，推荐中等强度他汀治疗，减少约 30-50%LDL-C 他汀治疗水平。新指南主要的改变是推荐患者使用固定剂量而不是依患者情况调整剂量。胆固醇水平来作为评估标准会导致治疗强度不足，且会增加非他汀类药物的过度使
5、用。,不良反应,关于他汀类药物新的不良反应来源于观察研究或者病例报告。在临床研究中，参与者比常规患者较健康且他汀治疗剂量较低，副作用少。除此之外，在观察研究中常有混杂因素。故存在如何平衡他汀类有效性与观察研究的挑战。,1. 肌肉综合征,他汀最常见的副作用是肌肉综合征，症状包括肌病、肌肉痛、肌炎伴有 CK 升高。肌肉症状伴有 CK 升高大于 10 倍应考虑横纹肌溶解。及时中断他汀治疗，症状能缓解，且多数患者能在数周至数月内恢复正常。医生应鼓励患者报告肌肉症状，从而根据其严重程度调整治疗方案，可中断治疗或更换他汀药物，或者改变给药方案。他汀药物的肌肉副作用的原因是药物相互作用和遗传因素。尽管辅酶
6、Q10 与维生素 D 能预防或者减少肌肉综合征，但效果不明显。故最重要的掌握患者的药物使用情况，减少药物相互作用。有关报导指出少见的免疫所致的肌炎与他汀的副作用相关，但是停用他汀并不能减轻症状，而免疫抑制药物的使用却可见效。,2. 肝毒性,他汀治疗过程中，肝功酶上升 3 倍可认为是药物所致肝损，尽管上升 8 倍更加特异。大型临床研究他汀所致谷丙转氨酶上升较少见，可能为肝细胞膜改变引起的肝酶的释放。他汀治疗前应监测肝功酶水平，治疗后 6-12 周应监测肝功酶的改变。但 FDA 指出并不需要常规监测肝功酶。,3. 意外并发症糖尿病,糖尿病患者死于心血管事件是普通人的 2 倍至 4 倍，此类患者无论
7、是否有心血管疾病，他汀治疗能明显的减少冠心病及脑血管病的发生。但 JUPITER 研究中，他汀治疗患者诊断糖尿病率为 3%，而服用安慰剂组为 2.4%(OR = 1.26)。FDA 也警戒了他汀治疗的糖尿病风险。,药物相关危险因素,在一项 meta 分析，比较了不同他汀药物与糖尿病的关系，其中的 6 项研究提示糖尿病的发生与他汀相关。且 4 年的随访中增加了 4278 糖尿病患者，大约增加了 9% 或者每 255 患者中新增 1 名糖尿病患者。这个 meta 分析主要是对研究中的资料进行总结，但只有对参与者个体资料的分析能体现他汀药物所致的糖尿病风险。除此之外，不同研究中糖尿病诊断标准不一致，
8、从而低估了整体的风险。2013 年，一项队列研究调查了不同他汀药物的引起糖尿病风险。研究中将不同他汀药物与普伐他汀相比较。普伐他汀作为比照是因为在苏格兰西部冠状动脉预防研究中与安慰剂相比其能减少 30% 的糖尿病风险。结果为：阿托伐他汀增加约 22% 糖尿病发生率；瑞舒伐他汀约 18%；辛伐他汀约 10%；而洛伐他汀、氟伐他汀没有影响。与小剂量他汀治疗相比，中强度他汀治疗能增加 22% 患糖尿病风险，而高强度治疗约为 30%。如若调整他汀药物剂量，其风险能减少。这说明其糖尿病风险主要是依赖药物剂量与治疗时间。,患者相关危险因素,对 JUPITER 资料分析患者发生糖尿病的风险，将危险因素分为代
9、谢综合征、空腹血糖受损、BMI 指数 30 mg/m2，或者 Alc 大于 6%。在至少 1 个危险因素患者身上，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀能减少 39% 心血管事件发生率，但增加 28% 糖尿病发生率。而在无糖尿病危险因素患者身上，瑞舒伐他汀能减少约 52% 心血管事件发生率，糖尿病发生率无明显改变。而在糖尿病患者中，该病诊断比服用安慰剂的患者提前 4 周。这说明他汀能加快可能发生糖尿病的速率。但 JUPITER 患者中，超敏 CRP 升高，增加心血管事件及糖尿病的发生倾向，故该结论并不适用所有他汀治疗的患者。,在治疗过程中应严格评估个体差异，可以通过监测 A1c 水平、糖耐量、代谢综合征现象
10、来评估血糖水平及糖尿病的发生。但在治疗过程中不需常规监测血糖水平及 A1c 水平，如若升高，则应根据个体差异平衡利弊。,4.认知改变,早在 2000 年时，观察研究表明他汀能减少约 71% 的痴呆发生率，但在大型他汀调查研究中如 PROSPER、HPS、JUPITER 没有说明他汀与认知改变相关。只有 San Diego 进行一项关于他汀治疗研究提示其能造成记忆损伤。 在一篇囊括了随机对照实验、观察实验包括队列研究、病例对照、横断面研究的系统综述中，只有一些中低质量的证据表明他汀与痴呆、认知损伤或者认知执行能力无明显关系。 而另外一篇包括随机对照研究、前瞻性队列研究的系统综述中，评价他汀短期副
11、作用时，研究均未提示其可致认知问题，且其中 3 个研究提示其可能对神经系统有益。故在他汀治疗过程中不需常规监测认知功能。,5.急性肾损伤,随着急性肾损伤的发生率增加，且在老年人群中越来越常见。药物所致肾损伤常包括非甾体类抗炎药、利尿剂、以及影响肾素血管紧张素醛固酮系统的药物。他汀类药物对肾脏有不同的作用，他汀能够预防造影剂所致急性肾损伤。瑞舒伐他汀常可致微量蛋白尿。一项观察研究提出了他汀可致医院获得性急性肾损伤，超过 200 万他汀治疗人群中，约有三分之一的患者行高强度他汀治疗，在他汀治疗 4 月内，高强度治疗人群医院获得性急性肾损伤的发生率较低强度治疗人群增加了 34%，而慢性肾损伤则增加了
12、 10%。被纳入 FDA 中的 JUPITER 研究资料也提示该药可致急性肾损伤的发生率上升。但在 2013 年美国心脏协会年度会议上， PROVE IT-TIMI22 和 AtoZ 研究研究结果与观察研究不一致。在这两项研究中，高强度他汀与中等强度他汀治疗相比血肌酐可上升 1.5-2 倍，但差异并无统计学意义。但这两个研究纳入的急性心梗患者都较为年轻，发生糖尿病的机率较低。目前，尽管有少数事件，他汀会否导致急性肾损伤并未明确。他汀治疗过程中并不需要常规监测血肌酐。然而医生应评估他汀治疗后血肌酐上升的程度。,结语,在新的指南中，在 4 类患者身上需加强他汀治疗。但在增加剂量的同时，他汀治疗在可能导致糖尿病、认知改变及急性肾损伤方面仍有争议。故医生应评估治疗过程中的利弊。,
