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1、新药设计与开发 Drug design and discovery,第十三章,药物作用的生物学基础,新药开发的基本途径与方法,计算机辅助药物设计简介（自学）,1,2,3,新药的设计与开发,第一节,药物作用的生物学基础,非特异性结构药物,通过与受体生物大分子结合,两者立体空间互补 电荷分布匹配 各种键力的作用受体构象改变 生化反应,药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物理化性质的影响。,特异性 结构药物,生物靶点,体内过程,影响因素,第一节,药物作用的生物靶点,能够与药物分子结合并产生药理效应 的生物大分子。,药物作用的体内过程,吸收、分布、代谢、消除 （ADME）,药物的释放,药物受体在靶
2、组织的相互作用,优化生物利用度,优化处方和给药途径,优化所需的生物效应,动力相,药剂相,药效相,第一节,到达作用部位的浓度,与生物靶点的相互作用,第一节,药 物,肌注或皮下注射,静脉注射,消化道,肝,血 液药 物,吸收,代谢,胃肠道、 皮下、肌肉 等部位,排泄,尿、胆汁、 肺等部位,重吸收,肾小管 肝肠循环,组织,分布,蛋白结合,作用部位 （受体）,动力学时相,药物,受体,+,药物受体复合物,受体构象改变,药理效应,药效学时相,药物作用的体内过程,药效的影响因素,药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学影响的过程：ADME 与受体相互作用最终影响
3、药效,第一节,第一节,解离度,分配系数,分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4 20倍；增加CH2 ， lgP增加2 4倍； 引入OH， lgP下降5 150倍。,分子型-离子型比例取决于： 1.药物酸碱性 2.环境pH值pH分配假说 （Handerson公式）,药效的影响因素_（吸收）,pH分配假说（Handerson公式）,第一节,弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例,由Handerson公式得出的经验规律,第一节,胃中pH为11.5
4、，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。肠道pH为78，故多数弱碱性药物在肠道吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。,酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系,第一节,第一节,药物的分布,定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。特点： 药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离常数； 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数； 体液pH的影响 生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞
5、内液pH 7.0，细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。,药效学时相,药物-受体相互作用的化学本质,共价键、非共价键,立体效应,第一节,分子存在手性中心 两对映体互为实物和镜像 相同的理化性质 生理活性有不同的情况,刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 理化性质和生理活性都有较大差别,药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某
6、一构象与受体部位结合。,光学异构,几何异构,构象异构,第一节,光学异构,具有同等的活性强度,活性强弱不同,第一节,光学异构,作用相同，强弱不同,D-肾上腺素 ,L-肾上腺素,第一节,光学异构,活性相反,右旋：钙拮抗剂 左旋：钙激动剂,第一节,光学异构,活性类型不同,右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用 左丙氧芬有强烈的镇咳作用。,在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。沙利度胺（反应停）事件： 20世纪60年代 镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。 S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）； R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。-
7、促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）： 一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。 甲氧萘丙酸,萘普生： 一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。,第一节,光学异构,第一节,几何异构,X,Z-：作用于多巴胺受体，抗精神病药 E-：作用于H1受体，抗组胺药,第一节,构象异构,作用于H2受体,作用于H1受体,第十三章,药物作用的生物学基础,新药开发的基本途径与方法,计算机辅助药物设计简介（自学）,1,2,3,新药的设计与开发,第二节,新药开发的基本途径与方法,生物靶点的选择,检测系统的确定,先导化合物的发现,先导化合物的优化,第二节,先导化合物的发现,先导化合物,
8、天然资源,现有药物,随机筛选 意外发现,分离得到,药物副作用,研究药物代谢,突破性药物,活性内源性物质,组合化学 高通量筛选,定义：通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。,特点：活性较小；选择性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大。但对其进一步的结构修饰和改造可能进行优化。,第二节,随机筛选意外发现,青霉素的发现,幸运,+适时地捕获机遇,+仔细分析与研究,第二节,随机筛选意外发现,苯二氮 类的发现,天然产物中获得,第二节,青蒿素的发现,我国学者从中药青蒿中分离得到的倍半萜过氧化物，具有强效抗疟作用。生物利用度低，复发率高。,疗效比青蒿素高5倍， 而毒性较低,第二节,由药物的副作用
9、发现,抗精神失常药： 氯丙嗪,抗组胺药：异丙嗪,第二节,由药物的副作用发现,治疗伤寒，大剂量使用会造成死亡， 由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。,降糖作用，用于糖尿病治疗。,第二节,通过药物代谢研究得到,第二节,以现有突破性药物为先导,“me-too”药物,原型药物,一些疾病治疗的突破性药物，医疗效果，医药市场均获得巨大成功,具有自己知识产权，药效与同类突破性药物相当。,第二节,利用组合化学或高通量筛选得到,一次合成并评价一个化合物活性,一次合成并评价多个化合物活性,组合化学,传统模式,高通量筛选,有活性的群集,分离和结构确证,目的,建立大容量的化合物库，结合群集筛选办法
10、，用于新药 R&D中的先导物发现。是一条寻找新药的高速公路。,先导化合物的优化方法,第二节,生物电子等排体替换,1,前药设计,2,软药设计,3,定量构效关系研究,4,定义：凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反的生物活性的相同价键的基团都称为“生物电子等排体”。,第二节,采用生物电子等排体进行替换,经典的生物电子等排体,非经典的生物电子等排体,经典的电子等排体,第二节,非经典的电子等排体,可替代基团：-S-,-CH=CH- 环与非环替代：,第二节,母体 药物,定义：药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但是在生物体或人体内经过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效。
11、,第二节,前药设计,前药,4,增加药物的代谢稳定性,1,2,3,定向靶组织，提高选择性,消除药物副作用或毒性以及不适气味,改变溶解性以适应剂型需要,定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用。,第二节,软药设计,与前药相区别,硬药：具有发挥药物作用所必需的结构特征化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢物，可以增加药物的活性。,学习要求,1、掌握药物作用的生物靶点，药物作用的体内过程，影响药物疗效的因素。2、熟悉新药开发的基本途径：掌握先导化合物及其来源和先导化合物的优化方法。3、了解新药从发现到上市的几个研究阶段和过程。,药物作用的生物靶点有哪些？ 影响药效的立体因素有哪些？ 何谓先导化合物？先导化合物的发现和优化有哪些途径？ 何谓生物电子等排体？ 何谓前药原理？前药应具备哪些特征？制备前药的一般方法有哪些？ 软药和前药有何区别？举例说明如何设计软药。,第二节,思考题,
