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1、米非司酮的临床应用进展,米非司酮是20世纪80年代初期首先由法国RousselU2claf公司研究而出的，遂用公司编号编为RU384286，商品名米非司酮(Mifepristone 简称Ru486) ，化学名为112142二甲胺基苯基2172羟基2172（12丙炔基）24，92雌二烯232酮,作用机理,孕酮和米非司酮都是甾体，后者是炔诺酮衍生物，其与PR结合力强于孕酮（约为孕酮3-5倍），从而阻断了孕酮与孕酮受体的结合和孕酮活性的呈现，成为受体水平竞争性孕酮对抗剂。对糖皮质激素受体也有很强的亲和力，具有抗孕酮和抗激素的作用,近十几年来随着对米非司酮的深入研究和探讨，其临床用途越来越广泛，主要有
2、以下几个方面,一米非司酮用于终止妊娠 二米非司酮用于中孕引产 三米非司酮用于终止晚期妊娠 四米非司酮用于高危人流术前宫颈准 五米非司酮用于保守治疗宫外孕 六米非司酮治疗子宫内膜异位症 七米非司酮治疗子宫肌瘤 八米非司酮用于治疗乳腺癌、绒毛膜 九米非司酮用于治疗子宫内膜癌 十米非司酮在子宫颈癌治疗中的地位 十一米非司酮在卵巢癌治疗中的作用 十二米非司酮与避孕,一米非司酮用于终止妊娠,80年代，法国Rossel公司合成了米非司酮(Mifepristone简称Ru486)。它是世界上第一个合成的强效抗孕激素药物，作用于受体水平，通过与孕激素竞争受体而达到抗孕激素的药理作用，多年来Ru486已成为计划
3、生育领域科研热点。尤其是合并PG药物抗早孕的成功，可称之为人类终止早孕方法的一次革命。国内90年代期临床通过，95年获卫生部正式生产批文。国内有三个厂家获准生产米非司酮。,(一). 抗早孕机理1. 北京Wang JD研究表明，高浓度的孕酮受体位于蜕膜小动脉的内皮细胞和其周围环绕的平滑肌细胞、蜕膜细胞内，用Ru486后，上述细胞的孕酮受体免疫染色明显变浅，而正常的绒毛细胞胞浆中缺乏特异的孕酮受体结合点。,2. Ru486可使鼨鼠子宫组织对PG的分解力下降，使PG的代谢产物生成明显减少。前列腺素脱氢酶(PGDH)在PG代谢中是最重要的第一步酶，此酶在某种程度上受到孕激素的控制。而孕激素的活性必须通
4、过与孕酮受体结合才能发挥作用。放射免疫研究表明，用Ru486后蜕膜组织中的PGDH活性明显下降。免疫组化研究结果也同样显示，用Ru486后，在蜕膜间质细胞，腺体细胞，小动脉内皮细胞及其周围环绕的平滑肌细胞，蜕膜化细胞的胞浆中，PGDH的免疫染色变浅。而PGEM的染色也明显变浅、相反PGE染色却明显加深。提示PG分解减少，内源性PG水平高，外源性PG也减少，子宫对外源性PG敏感性提高。,3. NO 对调节胚胎发育、维持子宫的静息状态和血管的扩张状态有重要作用。米非司酮使用前后，血清NO 浓度有明显差异(P0.05)；子宫动脉血流的阻力指数(RI)、收缩期血流峰值与舒张期血流最小值的比值S/D较服
5、药前明显增高，P14mm 明显增长P0.01 胚囊大则绒毛蜕膜组织增加，孕酮及HCG分泌相对升高，米非司酮相对少，易致残留出血时间长,(5) 子宫位置:后位子宫清宫率前位及平位，P0.001 (6) 生育史与体重杨云华等报道药流不全发生率与孕次，体重等成正比(P0.01),初孕完全流产率高于有孕产史的妇女，这可能与子宫内膜受过创伤，易致胎盘粘连有关。体重56kg者不全流产率高 P0.001但有相反报道，认为流产效果与剖宫产史，人流史及人流次数无相关性。,2.子宫内膜修复不全邱晓燕等报道，在胚囊排出后第一周刮宫，65%含蜕膜组织，35%还含底蜕膜组织，且其中55%呈分泌或分泌增生共存现象。说明蜕
6、膜排出缓慢，同时子宫修复存在障碍。在完全流产后出血中，存在功能失调性子宫出血，包括黄体(妊娠退化不全与持续无排卵、雌激素水平过低两种情况，一般治疗无效时，予以激素补充治疗有效。,3.米非司酮对血凝-纤溶系统的影响贺昌海等人报道用四种不同方案，孕妇血凝纤溶系统九种参数(PT,KPTT,V,V,CVWF,AT,CAT,AG以及pg抗原水平)。结果：低剂量多次用药对血凝纤溶系统的影响比大剂量一次用药明显，综合效应是抑制凝血活性的倾向。陈贵安等观察米非司酮与内美通对离体培养人子宫内膜细胞PA与PAI-I的影响，认为在离体时对人子宫内膜间质细胞分泌组织型纤溶酶激活因子(tPA)及腺体细胞分泌尿激酶型纤溶
7、酶激活因子均有刺激作用，并抑制二种细胞分泌纤溶酶原激活因子的抑制因子(PAI-I )。其作用与孕酮相反。Lookwood也证明这一点:影响蜕膜剥脱及血管再生内膜修复而致出血时间过长,综上所述，要防止药物流产后阴道出血时间长。应选择合适对象，合理用药方案，严密观察过程，并采用综合增强宫缩，预防感染及止血药。,二非司酮用于中孕引产 中断中期妊娠，国内常用雷凡奴尔羊膜注射引产，但对1216周妊娠效果较差常须钳夹术辅助，并发症大大增加。米非司酮配伍PG大大提高引产率。米非司酮可以用于终止1218周妊娠，与PG配伍，可大大提高引产成功率，并减少PG药物用量和减少引流产时间。,福建妇幼保健院报道中孕101
8、6周30例对照研究,Ru486成功率明显高于对照组，胎盘滞留率明显低于对照组，产后出血量也明显低于对照组，无副反应及并发症发生,Thong随机比较398例1218周妇女,由此可见，米非司酮与PG配伍进行中期引产，可大大提高引产成功率，并减少PG药物用量和减少引流产时间。,推荐用药方法:(1) 息隐50mg/次，每日二次，共服二天，总量200mg, 第三天开始阴道后穹窿放置卡孕栓1mg,每2小时1次，至妊娠物排出，最高剂量5mg, 成功率100%。(2) 息隐50mg/次，每日二次,第三天服米索每次600mg, 每3小时1次，最高剂量1800mg, 成功率88%,三。米非司酮用于终止晚期妊娠 米
9、非司酮可促使晚期妊娠子宫宫颈成熟，软化和扩张，诱发宫缩，增加子宫对PG的敏感性。因此有助于足月妊娠或近足月妊娠经阴道自然分娩。 Cabrol等报道，对胎死宫内者每日应用米非司酮600mg,连用2天，63%在72小时内反动宫缩，而对照组仅为17%. Trydman 等报道，对足月妊娠妇女用米非司酮引产，每日200mg，连用2天，米非司酮组自然分娩率为54%, 对照组为18%，米非司酮组显著高于对照组，且用宫缩剂少，产程较短，两组剖宫产率和胎儿结局无显著差异。 文献报道米非司酮可通过胎儿-胎盘屏障，故用于足月妊娠引产时须慎重。,四米非司酮用于高危人流术前宫颈准备米非司酮对宫颈有明显的软化及扩张作用
10、。且与PG相比无明显严重的胃肠道反应及强烈的宫缩痛。因此可考虑在高危人流术前使用，如子宫位置异常，胚胎着床异常，疤痕子宫合并妊娠，畸形子宫，多次刮宫及稽留流产等。,五米非司酮用于保守治疗宫外孕米非司酮用于保守治疗宫外孕(保守性药物治疗)机理与终止宫内妊娠一致，同时在宫外孕中因孕卵着床位置异常，蜕膜绒毛发育也受到限制，再服米非司酮则更容易流产，米非司酮对绒毛和滋养细胞的直接作用，使绒毛退变而流产，报道在早期应用可引起流产而不破裂出血。但有人认为治疗宫外孕时剂量要增加，因为受体少而不敏感。有人还认为间质部峡部的妊娠不能轻易用米非司酮，因其停经天数多，绒毛发育较好，且此部位肌肉收缩力强而易引起破裂。,
