《制药工艺诺氟沙星》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制药工艺诺氟沙星（22页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、诺氟沙星的合成工艺流程,contents,简介 诺氟沙星 结构合成路线流程图 工艺合成 优化三废处理,药理毒性,本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致,诺氟沙星 简介,诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物
2、1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药已在60多个国家、地区批准上市1995年中国药典收录主要适应症是 敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染 常制作成胶囊，滴眼液、滴眼液、片剂、乳膏 、软膏 注射液 、栓 、药膜 、葡萄糖注射液、脚气水，,诺氟沙星的结构,化学名 1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。喹诺酮类抗生素，,合成路线途径,1、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 1.3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMM
3、E)缩合反应，优点：原料易得，收率较高，成本较低。 缺点：环合反应温度高，EMME制备条件苛刻 2、2.3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。 优点：避免了使用EMME 缺点：有一些副产物，导致收率较低，质量较差。而且环合时需要250260的高温，能耗较大 3、由7-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3 -喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。 缺点：原料难得，收率不高，,合成路线,反应方程式,3,1,2,4,5,合成流程,工艺化流程,工艺优化,环合反应的优化将羟基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯，采用该合成方法的优点是反应温度低,反应时间短,原料易得,操作简
4、便;但副反应较多,收率仍不够理想,为51.17% 经研究在高温环化时选用价廉、黏度小的高沸点柴油作为溶剂,并且溶剂可以反复套用,最终可以使前2步反应收率高达95%以上。 乙基化反应的优化乙烷为烷化剂，可基本上免于O-乙基化物的生成。乙基化反应不完全，水解后生成羧基副产物，可以采用分批加入乙基化试剂。,反应中溶剂的优化采用循环套用回收溶剂和无水哌嗪,节省大量反应原料及溶剂, 降低了诺氟沙星的生产成本,增强其市场竞争能力。此外,硼螯合物的后处理过程中,用异丙醇与水的混合物代替水,其好处在于用异丙醇代替了部分水,减少了水的用量,只需浓缩去除少量的水,经冷却至10以下即可回收哌嗪,节省了能源,同时减少
5、了浓缩水过程中哌嗪的损失及管路的堵塞。,由于中间体4存在酮式与烯醇式,故进行乙基化反应时,可产生N-乙基化物和O-乙基化物，碱性条件有利于烯醇式生成,而酸性条件有利于酮式生成。使用比无水K2CO3碱性弱的无水Na2CO3，作为乙基化的脱酸剂，将会使0-乙基化物的含量大为减少，,进一步改进：就合成工艺而言，上述这条路线要消耗大量价格昂贵的醋酐，导致生产成本过高。随着原料药市场竞争的加剧，开展诺氟沙星合成新工艺的研究，对降低生产成本，参与市场竞争具有重要的实际意义。把化合物2通过水解得到相应的化合物5，然后在催化剂聚乙二醇的作用下直接与哌嗪反应，可以高收率地得到目标化合物1。,质量监测,反应过程中
6、杂质的检测与定量PLC检测制备工艺中诺氟沙星的纯度,其具体的实验条件是:40条件下以反相C18柱为载体,0.01M磷酸二氢钾和乙腈(60:40,v/v,pH3.0)作为流动相,流速1.0ml/分钟,260nm处进行紫外检测。,三废处理,1.乙基化.滤液回收：滤液中有DMF、C2H5Br、水及羧基化副产物 分析：回收DMF、溴化乙烷可以节约成本，羧基化副产物是原反应物酯基可逆水解产物，我们觉得将其回收可减少下一步乙基化副产物的量。 具体处理方法：从滤液中投放干燥剂，过滤.关于4-O-乙基副产物的处理： 分析：由于该副产物会掺在中间产物中，因此必须将其分离出来，从副产物的结构式看 ，可以与浓强酸形
7、成一种不稳定的烊盐。 具体处理方法：在反应釜中加入浓硫酸，控制温度在0左右，加入中间产物，然后过滤，再向滤液中通水，分液，即得到副产物和一定浓度的酸。,2.取代 .在第一步制取螯合物中，.用冰水洗涤的滤液分析：硼酸溶于水，且溶解度随温度的增高而增大，意思 就是说，在冰水中，硼酸基本不溶，则该滤液中只有醋酸和少量的氯化锌。具体处理方法：向滤液中加入乙醇，通过蒸馏分别回收乙酸乙酯、乙醇，再经脱水，得到无水ZnCl2。.用乙醇洗涤的滤液处理方式：用蒸馏的方式除去乙醇，将底物直接昨晚螯合反应的打底物。,.哌嗪取代：用水洗涤诺氟沙星粗品的滤液 分析：滤液中含有乙醇、哌嗪和水，哌嗪微溶于乙醇，可利用哌嗪和水在乙醇中溶解度的差异达到分离目的。 具体方法：将滤液振摇，静置，过滤，滤物干燥得到哌嗪，滤液可通过蒸馏回收乙醇。,结论与展望,结论 以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星 其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于3 4% 展望 提高收率、产品质量，降低产品成本,Thank you,
