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1、单克隆起源学说,致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,抑癌基因,RB基因 P53基因 WT1基因 MTS1基因 P15基因 NF1基因 NF2基因 P21基因,P27基因 BRCA1和BRCA2基因 DCC基因 APC基因 P73基因 NM23基因 VHL基因,HH/WNT通路,HH基因:组织结构形态的形成 WNT基因:诱导形成新的胚胎轴. HH/WNT通路在胚胎发育中指导胚胎生长和成形.该通路中基因信号缺失与多种发育缺陷和畸形有关,比如上皮组织肿瘤.,
2、WNT/-CATENIN通路,正常:WNT与细胞膜上Frizzled家族受体结合GSK-3(糖原合成酶激酶-3) 磷酸化-CATENIN降解 异常: -CATENIN在胞浆堆积到一定浓度,进入胞核下游基因(如C-MYC)转录细胞增殖,肿瘤形成 与甲状腺肿瘤形成有关,PTK/Ras/MAPK通路,配体为生长因子 受体聚合为寡聚体 自身磷酸化，构象变化 通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos 激活Ras Ras引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活 最终激活转录因子: cMyc, cJun, cFos (转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）,NF-B信号通路,NF-
3、B是一种广泛表达的转录因子,参与多种基因的表达和调控.它是细胞激活的标志之一.,NF-B蛋白是由两种REL家族蛋白构成的二聚体,NF-B的抑制子蛋白有三种异构体,其中IBa为强负反馈调节因子,可使NF-B应答快速关闭,而IB和IB 功能是稳定NF-B对长期刺激的应答. 在静息细胞中,NF-B二聚体与其抑制蛋白IB结合而分散在细胞质内;当NF-B激活后,它与IB分离并进入细胞核,与DNA模板上的特异蛋白结合,诱导mRNA产生,最后转录,产生和释放各种细胞因子.,抑制凋亡 NF-B激活抗凋亡基因的表达, 阻断CASPASE-8的活性,抑制细胞的凋亡. NF-B减弱基因毒性抗癌药和电离辐射对肿瘤细胞
4、的凋亡作用,诱导肿瘤耐药. NF-B通过阻止染色体重排或DNA损伤后的细胞死亡,在肿瘤形成过程中起重要抗凋亡作用.,促进转移和血管形成 NF-B通过诱导VEGF(血管内皮生长因子)和IL-8等趋化因子的生成,参与血管形成,促进肿瘤转移. NF-B通过促进MMPs的转录,使肿瘤细胞的细胞外基质破坏,从而促进肿瘤向周围组织侵袭.,TGF-信号通路,TGF-是细胞内重要的转化生长因子,参与细胞的增殖,分化,识别和细胞凋亡. TGF-信号通路的改变与肿瘤的发生和演进密切相关.肿瘤细胞能够逃逸TGF-/SMADs信号诱导的细胞周期捕获和凋亡.,TGF-/SMADs信号在肿瘤发生中具有双重功能,在肿瘤发生
5、的起始阶段充当肿瘤抑制因子,而在肿瘤发生的后期促进肿瘤的演进.,在肿瘤细胞中TGF-表达量高,通过刺激血管发生和它潜在的免疫抑制作用刺激肿瘤的始动.这些肿瘤细胞可以选择性地逃逸信号诱导的增长抑制或凋亡反应. TGF-对肿瘤细胞的影响是通过SMADs蛋白自主途径或通过干扰SMADs依赖的途径介导的.,TGF-受体和SMADs功能的失活导致细胞对抗TGF-诱导的生长抑制和凋亡作用, 不断增殖并最终形成肿瘤.,RB基因,正常：去磷酸化活化抑制细胞从G1期进入S期 刺激：磷酸化失活细胞从G1期进入S期 肿瘤,RB基因位于染色体13q14，编码一种核磷蛋白（pRb）.在调节细胞周期中起重要作用。,P53
6、基因,P53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常P53是一种核结合蛋白。,调节周期 诱导死亡,HER-2/NEU信号通路,HER-2/NEU基因编码的P185neu通过点突变,扩增,过表达而活化,其活性是由过表达时组成的同源二聚体化调节,也可以由配体EGF,NDF和HRG等调节.,HER-2/NEU同源二聚体化其酪氨酸磷酸化与GRB2的SH-2结合GRB2的SH-3与SOS结合SOS补充到膜上RAS活化RAS/RAF/MAPK活化细胞增殖 过表达肿瘤形成,FAK促进转移 FAK通过使CAS发生酪氨酸磷酸化,与CRK形成FAK-CAS-CRK复合物,之后又与DOCK180(调节吞噬及转移作
7、用)结合, DOCK180与其结合伴侣ELMO形成复合物CAS-CRK-DOCK-ELMO通路激活RAC和它的效应分子激活调节肌动蛋白的组装,细胞的入侵活性,黏附复合物的稳定性,FAK通过使SRC磷酸化,激活相关的信号分子来促进对粘着复合物的组装和去组装, 细胞骨架的重新组构达到肿瘤的诱导转移.,FAK促进细胞生长 胞外刺激 FAK的Tyr-397位点磷酸化SRC活化 FAK的Tyr-925位点磷酸化GRB2/SOS的结合位点形成复合物RAS-RAF-MEK-ERK途径激活cyclinD1转录DNA合成加速/G1期进入S期的进程加速肿瘤细胞增殖,FAK抑制细胞凋亡 FAK激活P13K和AKT,形成FAK-P13K-AKT复合物;同时激活P130cas, 促进细胞的生存,抑制细胞的死亡.,参考文献,陈竺. 医学遗传学(八年制). 人民卫生出版社. 2005 李甘地病理学(七年制)人民卫生出版社2001 汤雪明，陈诗书. 医学细胞与分子生物学(第2版). 科学出版社. 2004 张启良新编病理生理学教程上海科学技术出版社2000 施榕预防医学高等教育出版社2004 Ivan Roitt ， Jonathan Brostoff ，David Male . IMMUNOLOGY 人民卫生出版社2002,谢谢!,
