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1、第二章 工业生物催化技术,生物技术产业化的三个浪潮,医药生物技术（红色） 农业生物技术（绿色） 工业生物技术（白色）,一 概述,医药生物技术产业,1982年重组人胰岛素上市 至2000年已有基于48种重组蛋白的117种基因工程药物上市，销售额达300亿美元，占药品市场的9%。 2010年生物技术药物销售额达1500亿美元，占药品市场的25%。 组织工程、基因治疗、分子和生物指纹诊断等生长点将形成新兴产业 医药生物技术产业仍将是先导和主流,农业生物技术产业,1993年转基因西红柿上市 1996年转基因大豆、玉米上市 2002年全球转基因植物种植面积达5870万公顷，16个国家600万农民以种植转
2、基因作物为主 预计到2020年全球转基因作物的种植面积将超过天然作物,工业生物技术产业,能源生物技术 环保生物技术 生物材料：聚交酯、聚乳酸、生物钢 提升传统产业：化学工业、制药工业、发酵工业 “美国21世纪发展规划”中预测到2020年生物催化技术将使化学工业的原材料单耗、能耗、水耗、污染排放和污染扩散均下降30%。,二、工业生物催化技术的工业应用,工业生物催化是工业生物技术产业的核心技术 关键是使酶由细胞走向工业反应器,生物催化的定义,生物催化（ biocatalysis ）是利用生物催化剂(主要是酶或微生物)来改变(通常是加快)化学反应速度的作用。,7,生物催化的产生与发展,8,酵母发酵的
3、产物,是细胞内酶作用的结果,在霉菌蛋白酶作用下,豆类蛋白质水解得豆酱和豆鼓,压榨后制得酱油,用麦曲含有的淀粉酶 将淀粉降解为麦芽糖,9,1930年 Northrop等得到了胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的结晶。,J.B.Sumner,J.H.Northrop,证明了酶是蛋白质,某些RNA有催化活性（ ribozyme，核酶）,Thomas Cech University of Colorado at Boulder, USA,Sidney Altman Yale University New Haven, CT, USA,2人共同获1989年诺贝尔化学奖。,生物催化剂的来源,2,3,12,目
4、前，少数生物催化剂是从动物肝脏或植物中提取的，多数来自于微生物细胞。除真核生物和单细胞酵母外，原核微生物是生物催化剂的主要来源。,生物催化剂的分类,克隆酶、遗传修饰酶蛋白质工程新酶,脱氧核酶,Enzyme(酶)是一类由活细胞产生的，对其特有底物具有高效催化作用的蛋白质,生物催化酶的类别,生物催化酶,14,水解酶,氧化还原酶,转移酶,异构酶,裂合酶,合成酶,生物催化酶,水解酶 hydrolase(水解反应),水解酶催化底物的加水分解反应。 主要包括淀粉酶、蛋白酶、核酸酶及脂酶等。 例如，脂肪酶(Lipase)催化的脂的水解反应：,氧化-还原酶催化氧化-还原反应。 主要包括脱氢酶(dehydrog
5、enase)和氧化酶(Oxidase)。 如乳酸(Lactate)脱氢酶催化乳酸的脱氢反应。,氧化还原酶 Oxidoreductase(氧化还原反应),转移酶催化基团转移反应，即将一个底物分子的基团或原子转移到另一个底物的分子上。 例如， 谷丙转氨酶催化的氨基转移反应。,转移酶 Transferase（转移反应）,异构酶催化各种同分异构体的相互转化，即底物分子内基团或原子的重排过程。 例如，6-磷酸葡萄糖异构酶催化的反应。,异构酶 Isomerase（异构反应）,裂合酶催化从底物分子中移去一个基团或原子形成双键的反应及其逆反应。 主要包括醛缩酶、水化酶及脱氨酶等。 例如， 延胡索酸裂合酶催化的
6、反应。,裂合酶 Lyase,合成酶，又称为连接酶，能够催化C-C、C-O、C-N 以及C-S 键的形成反应。这类反应必须与ATP分解反应相互偶联。 A + B + ATP + H-O-H =A B + ADP +Pi 例如，丙酮酸羧化酶催化的反应。丙酮酸 + CO2 草酰乙酸,合成酶 Ligase or Synthetase（加成反应）,酶的作用特点, 酶对环境条件的敏感性：酶易失活，要求的反应条件温和，对环境条件敏感。,NH3的合成在植物中通常是25和中性pH下由固氮酶催化完成，酶是由两个解离的蛋白质组分组成的一个复杂的系统，其中一个含金属铁，另一个含铁和钼，反应需消耗一些ATP(三磷酸腺苷
7、)分子； 工业上由氮和氢合成氨时，需在700-900K、10-90MPa下，还要有铁及其他微量金属氧化物作催化剂才能完全反应。,酶催化的最适条件几乎都为温和的温度和非极端pH值,(2) 酶催化的高效性：酶具有极高的催化效率。相同条件下，以分子比表示：酶（V）高于无酶（V）108 1020 倍酶（V）高于普通催化剂（V）107 1013 倍,酶催化能力举例,*单位：(molL-1)-1s-1, 酶作用的高度专一性,酶的专一性（特异性）指酶对所催化的底物有严格的选择性，对所催化的反应类型有严格的规定性，一种酶在一定条件下只能催化一种或一类结构相似的底物进行某种类型反应的特性。,酶专一性类型,绝对专
8、一性指某些酶对底物有绝对严格的要求，即 一种酶只能催化一种特定的底物进行反应 。,结构专一性酶对所催化的分子（底物，Substrate）化学结构的特殊要求和选择。,相对专一性指酶能催化结构相似的一类底物进行反应。或要求有一定的化学键及键两端的原子基团；或仅要求一定的化学键。,键专一性：酯酶对脂肪的水解作用,基团专一性：胰蛋白酶对肽链的作用,立体异构专一性指酶对催化底物的立体结构有高度选择性。即一 种酶只能作用于底物立体异构中的一种,几何异构专一性,延胡索酸酶：作用于反式的丁烯二酸,光学异构专一性若底物具有旋光异构体即底物分子中有手性碳原子时，酶只能催化D-型和L-型（或R-型和S-型）两个对映
9、体中的一个，这种立体异构专一性称为光学异构专一性。,酶作用专一性机制,2,3,31,锁钥学说（Lock and key theory)：,Emil Fisher(1890)提出：将酶的活性中心比喻作锁孔，底物分子象钥匙，底物能专一性地插入到酶的活性中心。,诱导契合学说（induced fit hypothesis）,2,3,32,Koshland(1958)提出: 酶的活性中心在结构上具柔性，当底物接近活性中心时，可诱导酶蛋白构象发生变化，使酶活性中心有关的基团正确排列和定向，使酶与底物契合而结合成中间产物，引起催化反应进行。,“三点结合”催化理论,2,3,33,认为酶与底物的结合处至少有三个
10、点，只有在完全结合情况下，不对称催化作用才能实现。,生物催化的主要应用方向,2,3,34,医药 农药 食品添加剂 有机酸,饲料添加剂 化工 轻工 日化工业,生物催化的国内成功应用实例,2,3,35,1.生物催化在医药领域的应用,-内酰胺类抗生素中间体：6-APA（6-氨基青霉素酸）和7-ADCA（青霉素G酰化酶）该酶已实现产业化，已占国内70以上的份额，并出口欧美；-内酰胺类抗生素侧链：D-对羟基苯甘氨酸（海因酶）国内采用一菌双酶法，已经工业化规模生产。-阻断剂药物中间体：(S)-布洛芬系列（环氧化合物水解酶）,2,3,38,其他药物合成前体维生素B6的合成原料： L-丙氨酸（天冬氨酸脱羧酶）
11、目前以该酶为催化剂、使L-天冬氨酸脱羧制备的L-丙氨酸，成本（2 万元/吨）低于化学合成的DL-丙氨酸，并已形成了万吨的生产规模。,2,3,39,2.生物催化在农药领域的应用,手性农药中间体：S-生物丙烯菊酯（特异性脂肪酶）S-生物丙烯菊酯生物活性是普通丙烯菊酯的245倍，不仅用量大大减少，而且残留极少，产品的质量好于国外同类产品，已形成2亿元的年产值，取得了很好的经济效益。,2,3,40,3.生物催化在食品添加剂领域的应用,甜味剂原料：L天冬氨酸和L-苯丙氨酸（氨基酸转移酶）L-苯丙氨酸是无糖甜味剂阿斯巴甜的限制性原料，国内开发了以氨基转移酶为催化剂的海因酶法制备路线，具有自主知识产权，已实
12、现了产业化生产，工艺水平和经济技术指标均达到了国际先进水平。,2,3,41,4.生物催化剂在有机酸领域的应用,L-苹果酸 （水合酶）L-苹果酸目前稳定在年产500吨左右，是国际上的主要生产厂， 其生产成本低于化学合成的DL-苹果酸； L-酒石酸 （水解酶）L（+）-酒石酸2000年年产近3000吨，是国际上唯一的应用酶工程技术生产该产品的国家。,2,3,42,5.生物催化剂在饲料添加剂领域的应用,D-泛酸 （ D-泛酸内酯水解酶）以D-泛解酸内酯水解酶为催化剂，水解拆分得到光学纯的D-泛解酸内酯，成功地用于D-泛酸钙及D-泛醇的生产，已进入产业化阶段。,2,3,43,6. 生物催化在化工领域的
13、应用,聚丙烯酰胺前体的制备：丙烯酰胺（腈水解酶）以人工筛选的腈水解酶为催化剂，在酶法将丙烯腈转化为丙烯酰胺的生产中已获得了巨大成功，已形成了万吨的生产规模；高吸水性、可降解材料的制备：聚谷氨酸（转肽酶）通过具有高活性转肽酶的菌株筛选，可将廉价的L-谷氨酸转化为尼龙类高聚物，作为一种可完全降解的高分子材料，具有优良的吸水性（2000倍）;,2,3,44,7.生物催化在轻工和日化工业的应用,淀粉酶：水解淀粉和糖源类化合物的总称酶目前国内最大的酶制剂产业，用于葡萄糖制备和淀粉降解； 葡萄糖异构酶：果葡糖浆生产国内已实现工业化生产，形成了较大的规模产业;蛋白酶：水解肽键的酶，有酸性、中性和碱性蛋白酶用
14、于皮革加工，纺织行业，洗涤行业;脂肪酶：水解酯键的酶总称目前酶最大的用途在洗涤助剂上、但更多的来源于进口；,生物催化研究的新进展,1.生物催化一进入传统的化工领域，就给原料来源、能源消耗、经济效益、环境保护等方面带来了根本性的变化。2.作为生物技术第三次浪潮标志的生物催化技术已成为发达国家的重要科技与产业发展战略，以生物催化技术为核心的生物制造产业正以指数规律加速发展。,三、工业生物催化技术的发展,3.目前，美国在酶催化剂及手性化合物合成方面已处于领先地位，其生物催化制造的化学品产值已超过生物医药的产值。 所以，新的生物催化剂是21世纪可持续发展的化学加工业的必需工具。到2020年通过生物催化技术，化学加工业的原料、水资源及能量消耗将各降低30，减少污染物排放和污染扩散30。,生物催化的应用主要方向（1） 在有机合成方面的应用 （2） 在食品工业中的应用 （3） 在医学方面的应用 （4） 在高分子合成中的应用 （5） 在绿色化学和新药开发中的应用 （6）在化工原料生产上的应用 （7）在石油化工方面的应用 （8）在染整加工方面的应用,
