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1、医学遗传学,多基因遗传与多基因病 Polygenic inherutance and Polygenic disease,2,第三节 多基因病发病风险的估计,一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系,相当多的多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080。,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。,如某种多基因病的群体发病率为0.5%,遗传率为70，查表得患者一级亲属的发病率为6%.只要知道其中的任何两项,就可查出第三项数据.,4,下表是从图（遗传度、一级亲属发病率、群体发病率关系图）中选出的几组常用的数据编制成的。从表中大致可以看出，群体患病率和患者一级亲属患病率的差
2、异与遗传度密切相关。,5,二、发病风险与患病人数的关系,6,三、发病风险与病情严重程度的关系,如患儿为单侧唇裂，同胞发病风险为2.46%; 患儿为单侧唇裂腭裂，同胞发病风险为4.0%; 患儿为双侧唇裂腭裂，同胞发病风险为5.6%。患儿的病情越严重，表明双亲带有更多的致病基因。,7,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为0.5%，女性为0.1%，男性的患病率比女性高5倍，即男性发病阈值低于女性。男性患者的儿子患病率是5.5%，女儿为2.4%。如为女性患者，其儿子的患病率达到19.4%，女儿为7.3%。表明女性患者比男性患者带有更多的致病
3、基因。,四、发病风险与发病率的性别差异,8,Carter 效应,阈值,先天性髋关节脱位,Congenital Dislocation of Hip Joint,9,一、糖尿病糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见多发的与遗传因素有关的复杂性疾病。我国20岁以上的糖尿病患者达2000万以上,已步入糖尿病中等患病率国家（3.62%3%）。DM的发病具有遗传基础，95%以上属于多基因遗传病，并且环境因素的影响也很重要，但却出现很强的遗传异质性。如mtDNA中tRNA基因3243bpAG的突变与2型DM有相关性。在临床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学也有很大
4、差异。,第四节 常见多基因病,10,（一）1型糖尿病筛查1型DM的易感基因仍然是探索该病病因的主要途经。目前已将10多个1型DM（IDDM）的易感基因定位到相应的染色体上。如6p21.3，11p15.5， 15q26，11q13，6q25，18q21，2q31，6q25-q27，10p11-q11，14q24.3-q31，2q33，2q34，6q21，14q24.3-q31， 5q31.1-q33.1。（二）2型糖尿病2型DM是异质性很强的多基因遗传病，并且受环境因素的重要影响。近年来研究发现在20号染色体长臂上存在许多重要的2型DM的候选基因 。,11,二、哮喘支气管哮喘（bronchial
5、 asthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸疾病。该病受遗传因素和环境因素影响。患病率在我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%，以儿童多见。 研究表明多个染色体上的基因与哮喘相关，主要集中在5q、6p、11q、12q、14q、19q等。在我国福建诏安县渔民的近亲婚配群体中，过敏性哮喘的发病率高达5.6%，这是一个很好的遗传学研究背景。进一步分析可能确认出哮喘致病基因。,12,尖头并指综合征,13,其他常见的多基因病及畸形还有神经管畸形、高血压、痤疮、小儿肥胖、银屑病等,14,15,变员数,舒张压 -40-60-90-130- mmHg,高血压的易患性
6、和阈值,16,高血压发病机理,遗传因素+环境因素,皮层机能紊乱,交感神经,ACTH、肾上腺 皮质素（去氧皮 质酮、醛固酮）,儿茶酚胺,高血压,多基因遗传病。患者体内有一种激素样物质可抑制细胞膜的Na+-K+-ATP酶的活性，导致胞内Na+，Ca2+的浓度升高，细小动脉壁平滑肌收缩增强，肾上腺素能受体密度增加，血管反应性增强，促使血压增高。另外还有代谢酶基因缺陷.,17,外界、内在不良刺激(包括遗传易感)大脑皮层功能紊乱 ATCH血管舒缩中枢形成固定收缩兴奋灶 肾上腺皮质分泌（盐素保钠排钾）交感、肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增高全身细小动脉痉挛、硬化肾缺血 血压升高 血容量 钠水潴留肾素 血管
7、紧张素II 醛固酮 摄钠过多及遗传钠敏感,18,19,人类疾病基因组学的研究，已经进入了多基因疾病这一难点。多基因疾病不遵循单基因病孟德尔遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。,第五节 多基因病研究进展,20,一、关联分析关联分析 (association study)是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志 (等位基因片段多态性）在患者与正常个体之间进行比较，从而得到某一等位基因片段与引起疾病基因关联的相对危险度 (relative risk，RR)。RR通常取决于比数比(odd ratio)。,2
8、1,二、连锁分析一种复杂的疾病如果存在少数易感主基因，用基因连锁分析可将主基因定位。先寻找有明显家族史的家庭，这样的家庭可能有易感性的高水平背景。因此，一个易感主基因的存在与否即足以使易感性超过阈值而发病。三、候选基因法四、以基因组扫描为基础的定位克隆法,22,23,1. 解释下列名词：微效基因, 加性效应, 多基因遗传, 多基因病, 易患性, 易感性, 阈值, 遗传率。 2.How does a doctor identify polygenic diseases? 3.有一种多基因遗传病的遗传率为80%，群体发病率为0.49%，如一对表型正常的夫妇已生过一个该病患儿，生第二个孩子患该病的风
9、险是多少？ 4.有人调查消化性溃疡患者的一级亲属1502人，其中123人也患消化性溃疡，而在年龄性别均与患者相应的无该病的1502名对照者中，有60人患消化性溃疡，试计算消化性溃疡的遗传率。 5.在多基因病的复发风险估计中，应考虑的主要因素有哪些？,思考与练习,医学遗传学,群体遗传学 Population Genetics,生命科学技术系 细胞工程教研室 杨慈清,25,群体：指同一物种生活在某一地区并能够相互交配的一群个体。基因变异是人类进化的基础，构成了群体中的个体多样性。,26,27,本 章 重 点,1.基因频率和基因型频率及计算 2.遗传平衡定律 3.影响群体遗传平衡的因素 突变、选择、
10、迁移、隔离、随机遗传漂变、近亲婚配等。,28,群体遗传学(populationgenetics)是研究基因突变、选择、迁移和基因频率变动的影响下，群体遗传结构的变动规律的科学。遗传流行病学(genetic epidemiology)或临床群体遗传学则探讨群体中各种遗传病的发病率、传递方式、基因频率、突变率、遗传异质性以及群体遗传负荷等。人类的进化过程实质上是群体中基因频率的演变过程，所以群体遗传学也是进化论的理论基础。,29,第一节 群体中的遗传平衡,群体指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个体群，也称为孟德尔式群体(Mendelian population)。,一个群体所具有的全部遗传
11、信息称为基因库(gene pool)。,30,一、基因频率和基因型频率,基因频率(gene frequency) 指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于 1。,基因型频率(genotype frequency) 指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于 1。,31,对于共显性和不完全显性性状(以2个等位基因为例),有一对等位基因 A 和 a,p q 1,基因 A 的频率为 p 基因 a 的频率为 q,D H R 1,基因型 AA 的频率为 D,基因型 Aa 的频率为 H 基因型 aa 的频率为 R,p D 1/
12、2H,q R 1/2H,32,第二节 Hardy-Weinberg 定律,遗传平衡定律(law of genetic equilibrium),DH.Hardy,W.Weinberg,33,一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。,1. 群体很大,2. 随机婚配,3. 没有突变,4. 没有选择,5. 没有大规模迁移,一、遗传平衡定律(law of genetic equilibrium),34,有一对等位基因 A 和 a,35,p22pqq20.490.420.091,一个100万人口的城市，有一对等位基因A和a，AA有
13、60万人，aa有20万人，Aa有20万人，基因型AA、Aa和aa的频率分别为0.6、0.2和0.2。,基因 A 的频率 pD1/2H0.60.2/20.7,基因 a 的频率 qR1/2H0.20.2/20.3,二、基因频率的计算,36,PTC尝味能力(4080人),TT:1180人,Tt:2053人,tt: 847人,TT的频率:D1180/40800.2892,Tt的频率:H2053/40800.5032,tt的频率:R847/40800.2076,T的频率:p0.28920.5032/20.5408,t的频率:q 0.20760.5032/20.4592,37,38,隐性表型频率(发病率)
14、隐性致病基因型频率,显性正常基因频率p 1 q,(一)常染色体隐性遗传病(AR),杂合体（携带者）基因型频率Aa 2pq,39,例：一个群体中白化病的发病率为1/20000,求白化病基因a的频率和携带者Aa的频率？,Rq21/20000 q1/200001/2=0.007 p=1-q=1-0.007=0.993 H=2pq=20.0070.993 =0.0141/70 即a的频率为0.007，携带者为1/70,40,(二)常染色体显性遗传病(AD),显性致病基因频率p 1 q,D H p2 2pq,H 2pq, 2p,p 1/2H,41,例：并指的发病率为1/2000,求并指基因A的频率？,H
15、2pq1/2000 q=1-p1 p1/2H=1/2(1/2000) =1/4000=0.00025 即A的频率为0.00025,42,(三)X连锁遗传中基因频率的计算,1.男性表型频率男性相应的基因型频率群体基因频率。,2.女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方。,3.XD中，男女发病比例为 p / (p2 2pq) 1/2。,4. XR中，男女发病比例为 q / q2 1/q 。,43,例：男性红绿色盲的发病率为7%,求男女有关基因的各种基因频型率？,男 XbY频率为q0.07 XBY频率为p=1-q0. 93 女 XBXBp2=0.9320.8649 XbXb=q2=0.0720.0049 XBXb2pq20.070.930.13,44,ABO血型受IA、IB、i 三个复等位基因控制，其基因频率分别为：p、q、r 。,p q r 1,( pqr ) 2 p22 pqq2 2 prr2 2 qr 1,(四)复等位基因的遗传平衡和基因频率,45,46,第三节 影响群体遗传平衡的因素,1.突变及突变间的平衡,
