尼曼匹克病abc鉴别诊断

《尼曼匹克病abc鉴别诊断》由会员分享，可在线阅读，更多相关《尼曼匹克病abc鉴别诊断（9页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、13-5-18 1 张惠文 上海新华医院小儿内分泌遗传代谢病科 上海市儿科医学研究所 内容 溶酶体及溶酶体病溶酶体及溶酶体病 尼曼匹克病尼曼匹克病A/B型临床表现型临床表现 尼曼匹克病尼曼匹克病C型诊断型诊断 戈谢病戈谢病 1950年被发现年被发现，授予诺贝尔奖授予诺贝尔奖 pH在在45，内含有内含有50余种可溶性酸性水解酶余种可溶性酸性水解酶，主要功主要功 能是消化作用能是消化作用，消化营养物质和细菌消化营养物质和细菌，和清除细胞内和清除细胞内受损伤的细胞结构受损伤的细胞结构、衰老的细胞器衰老的细胞器、以及不再需要的以及不再需要的生物大分子 生物大分子 几乎所有的细胞都含有溶酶体几乎所有的细

2、胞都含有溶酶体，有吞噬杀伤功能的细有吞噬杀伤功能的细胞含有的溶酶体较多胞含有的溶酶体较多 溶酶体 溶酶体在电镜下的形态 溶酶体在电镜下的形态 肽酶（肽酶（Peptidases） 糖苷酶（糖苷酶（Glycosidases） 硫酸脂酶（硫酸脂酶（Sulfatases） 脂质代谢（脂质代谢（Lipid metabolism） 溶酶体内可溶性蛋白 溶酶体膜至少有100余种蛋白 13-5-18 2 溶酶体病 大部分溶酶体病是由于溶酶体中的酸性水解酶缺陷大部分溶酶体病是由于溶酶体中的酸性水解酶缺陷，小部小部分是由于溶酶体酶的定位分是由于溶酶体酶的定位、激活蛋白激活蛋白、膜蛋白转运膜蛋白转运缺陷缺陷，不能降

3、解的产物在溶酶体内贮积 不能降解的产物在溶酶体内贮积 总体发病率总体发病率1/7 0001/8 000 1/7 0001/8 000 已知的溶酶体贮积病有已知的溶酶体贮积病有40余种 余种 粘多糖贮积病粘多糖贮积病 、A-D、A-B、 鞘脂贮积病鞘脂贮积病 GM1、GM2、半乳糖酸唾液酸贮积症半乳糖酸唾液酸贮积症、异染性脑异染性脑白质营养不良白质营养不良、尼曼尼曼-皮克病皮克病A/B型型、戈谢病戈谢病、Fabry、Krabbe、Farber、多种芳香化酶缺乏症 多种芳香化酶缺乏症 寡糖贮积病 寡糖贮积病 粘脂病粘脂病 、 脂质贮积病脂质贮积病 尼曼尼曼-皮克病皮克病C型型,Wolman病病,神

4、经元脂褐质贮积病 神经元脂褐质贮积病 溶酶体转运障碍导致的疾病溶酶体转运障碍导致的疾病 胱氨酸贮积病胱氨酸贮积病、Sella病病、Danon病 病 溶酶体贮积病 分类 尼曼匹克病 A/B型型 溶酶体内水解酶酸性鞘磷脂酶缺乏溶酶体内水解酶酸性鞘磷脂酶缺乏 C型 型 较常见较常见 ， ，常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病，北欧发病率北欧发病率1:120 000 1:120 000 95%溶酶体膜蛋白溶酶体膜蛋白NPC1基因突变基因突变 5%溶酶体可溶性蛋白溶酶体可溶性蛋白NPC2基因突变基因突变 二种突变导致的临床表现无明显差别二种突变导致的临床表现无明显差别 共有特征 共有特征 A/B型尼曼匹

5、克病细胞型尼曼匹克病细胞； C型海蓝细胞或者型海蓝细胞或者/和尼曼匹克病细胞和尼曼匹克病细胞 临床表现 临床表现 A/B/C差别大 差别大 海蓝细胞 海蓝细胞 尼曼匹克病细胞 尼曼匹克病细胞 A型临床表现是一个固定模式 l 由于酸性鞘磷脂酶基因突变导致的酸性鞘磷脂酶活性缺乏由于酸性鞘磷脂酶基因突变导致的酸性鞘磷脂酶活性缺乏，底物底物 神经鞘磷脂在体内贮积神经鞘磷脂在体内贮积 l A型有明显神经系统累及，型有明显神经系统累及， B 为肝脾型 为肝脾型 l A型一般在型一般在3个月左右发现肝脾大个月左右发现肝脾大 l 1岁以前出现神经系统症状岁以前出现神经系统症状，开始可表现为轻微肌张力低下开始可

6、表现为轻微肌张力低下，逐渐逐渐 运动和智力发育落后表现明显运动和智力发育落后表现明显 l 由于肺间质神经鞘磷脂的聚集由于肺间质神经鞘磷脂的聚集，可能出现反复呼吸道感染可能出现反复呼吸道感染 l 可有消化系统症状可有消化系统症状，如腹泻如腹泻、便秘便秘 l 多数多数 在在3岁以内由于严重感染死亡 岁以内由于严重感染死亡 B型发病时间及严重程度变化大 l 肝脾大肝脾大，脾大为主脾大为主，脾亢表现（首先血小板降低脾亢表现（首先血小板降低） l 肝功能轻度异常肝功能轻度异常，比较稳定比较稳定，不会很快恶化不会很快恶化，血脂异常（血脂异常（TGTG 、 HDLHDL 、LDLLDL ） l 身高增加慢身

7、高增加慢，大多数达不到正常成年身高大多数达不到正常成年身高 l 部分有相对较轻神经系统症状的患者可归为中间型 部分有相对较轻神经系统症状的患者可归为中间型 l 在疾病早期即出现肺间质浸润和在疾病早期即出现肺间质浸润和TGTG l A/BA/B型患者部分背臀部有大片状蒙古斑型患者部分背臀部有大片状蒙古斑，部分部分B B型患者皮肤有贮型患者皮肤有贮 积病的症状 积病的症状 背景 骨穿骨穿 尼曼尼曼- -匹克病细胞匹克病细胞 确诊 确诊 酶活性诊断及基因诊断酶活性诊断及基因诊断 治疗治疗：针对针对B B型型，骨髓移植骨髓移植，酶替代治疗（酶替代治疗（ 期药物临床试验期药物临床试验） Ashkenaz

8、i JewishAshkenazi Jewish种族种族A A型发病率高型发病率高，约约90%90%患者为患者为A A型型；热点突热点突 变为变为p.Arg498Leu, pLeu304Ppro,p.Phe333SerfsX50, p.Arg498Leu, pLeu304Ppro,p.Phe333SerfsX50, 热点突变热点突变 占全部突变的占全部突变的90%90%； 其他种族其他种族，绝大多数的患者为绝大多数的患者为B B型型， 热点突变热点突变p.Arg608delp.Arg608del，占占 122538% 122538% 13-5-18 3 方法 回顾性分析回顾性分析2727例患者

9、的临床表现以及基因型例患者的临床表现以及基因型 酸性鞘磷脂酶活性测定酸性鞘磷脂酶活性测定 基因组基因组DNADNA提取提取，PCRPCR方法扩增方法扩增SMPD1SMPD1基因的基因的6 6个外显子个外显子，产物产物双向测序双向测序 外周血外周血RNARNA提取提取，RT-PCR,RT-PCR,产物双向测序 产物双向测序 27例A/B型患者临床表型 8 8例例A A型（型（30%30%），4 4例中间型例中间型，余下余下1515例为例为B B型型 就诊时间就诊时间:2:2例患者例患者1818岁岁，余下患者余下患者3m-12y,3m-12y,平均年平均年龄龄5.65.6岁岁 5 5例患者有阳性家

10、族史例患者有阳性家族史 常见临床表现常见临床表现 肝脾增大肝脾增大，轻度肝功能不良轻度肝功能不良，甘油三甘油三酯轻度升高酯轻度升高，慢性腹泻慢性腹泻 终末期（终末期（2 2个中间型和个中间型和1 1个个B B型型）腹水腹水，下肢水肿下肢水肿，低低蛋白血症蛋白血症，蛋白尿蛋白尿；另外另外，2 2例患者有微量蛋白尿例患者有微量蛋白尿，提示肾脏受累提示肾脏受累 27例患者基因型 2323名患者发现名患者发现2 2个等位基因有突变个等位基因有突变，3 3名患者只在名患者只在1 1条等位基因发条等位基因发现突变现突变，1 1名患者未发现突变名患者未发现突变 共发现共发现2424种不同突变种不同突变，小缺

11、失小缺失(c.4delC, c.147_150del4), (c.4delC, c.147_150del4), 重重复复 (c.1307_1312dup6, c.842_849dup8), (c.1307_1312dup6, c.842_849dup8), 小插入小插入(c.(c.1095_1096insG), 1095_1096insG), 终止突变（终止突变（p.Glu248X)p.Glu248X)，点突变点突变1313种种 1818个新突变个新突变 没有西方国家报道突变热点没有西方国家报道突变热点 3 3名患者在同一条等位基因发现有名患者在同一条等位基因发现有2 2个基因变异 个基因变异

12、 结果-基因型 红色红色：出现频率大于出现频率大于1 1的突变的突变 蓝色星号 蓝色星号 ：与与A A型相关的突变型相关的突变 结果-基因型和表型的关系 Mutation Number of Alleles Phenotype c.4delC 9 3 个个B 型患者纯合突变型患者纯合突变; 3个中间型患者杂合突变个中间型患者杂合突变 c.842-849dup8 7 1个个A 型患者纯合突变型患者纯合突变; 5 个个A型患者型患者 杂合突变杂合突变 c.742GT (p.Glu248X) 4 3个个A型患者杂合突变型患者杂合突变; 1 个杂合突变的中间型患者个杂合突变的中间型患者 c.1458T

13、G (p.Ser486Arg) 4 2个杂合突变的个杂合突变的 A型患者型患者;1 个杂合突变的中间型患者个杂合突变的中间型患者；1个个 杂合突变的杂合突变的B型患者型患者 c.1565AG (p.Asn522Ser) 3 1个纯合突变的个纯合突变的B 型患者型患者;1 个杂合突变的个杂合突变的 B型患者型患者 c.1144CT (p.Leu382Phe) 2 2个杂合突变的个杂合突变的B型患者型患者 c.688TC (p.Arg230Cys) 2 1个杂合突变的个杂合突变的B型患者型患者；1 个杂合突变的中间型患者个杂合突变的中间型患者 c.1451CT (p.Ala484Val) 2 1个

14、杂合突变的个杂合突变的A 型患者型患者; 1个杂合突变的个杂合突变的B型患者型患者 通过基因型能预测表型 通过基因型能预测表型 大样本的重要性 该文指出的突变实为中国人常见的多态性该文指出的突变实为中国人常见的多态性！ 如果依据此结果做产前诊断如果依据此结果做产前诊断，将产生严重的错误后果将产生严重的错误后果。 13-5-18 4 出生到出生到3月以内月以内 无特异性无特异性 胎儿水肿胎儿水肿 黄疸延长黄疸延长 肺侵润肺侵润 肝脾增大肝脾增大 肌张力障碍肌张力障碍 精神运动发育迟缓 精神运动发育迟缓 C型临床表现-围出生期 3月后到月后到2岁以内岁以内 运动发育落后运动发育落后 肌张力低下肌张力低下 脾大脾大 C型临床表现-早期婴儿期 2岁到岁到6岁以内岁以内 垂直性核上性注视麻痹垂直性核上性注视麻痹，早期为向下注视麻痹（不易早期为向下注视麻痹（不易 被发觉被发觉） 共济失调（首要症状共济失调（首要症状） 肌张力障碍肌张力障碍 隐匿进展的认知障碍 隐匿进展的认知障碍 （智力运动倒退（智力运动倒退） 癫痫癫痫 脾大脾大 痴笑猝倒（痴笑猝倒（50%） C型临床表现-晚期婴