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1、,单克隆抗体在血液疾病中的应用2013-04-20,美罗华治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤,滤泡性非霍奇金淋巴瘤,在一线治疗和复发-难治患者中，比较利妥昔单抗加化疗和单一化疗，均显示在不同方案中加用利妥昔单抗可增加反应率并延长无进展生存，而不明显增加毒性。 不论既往是否接受利妥昔单抗的 复发患者在接受以利妥昔单抗为基础的治疗后均可获得较好反应。 利妥昔单抗联合化疗治疗复发患者和初治阶段未接受维持治疗患者进行利妥昔单抗的维持治疗也可明显延长无进展生存。,利妥昔单抗治疗后乙肝病毒激活的发生率。 拉米夫定治疗可减少化疗期间肝炎的发生率。,侵袭性淋巴瘤DLBCL完全缓解后美罗华的维持治疗?,DLBCL淋巴瘤现
2、状,临床疗效: R-CHOP CR 率 70% 50% 左右病人可能根治 前24年复发率达30-40 治疗目的是维持持续缓解状态 利妥昔维持治疗的可行性,1. Coiffier B, et al. N Eng J Med 2002; 346:235242. 2. Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:40034008.,DLBCL的利妥昔单抗维持治疗,ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation,Aggressive NHL PS 03 Stage IIV Age 60
3、 yrs No prior Rx,68 x CHOP,R A N D O M I S E,Rituximab maintenance 4 x R/q6mo (for 2 years),Observation,CR/PR,R A N D O M I S E,45 x rituximab plus 68 x CHOP,Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127.,ECOG 4494: Effect of rituximab maintenance on FFS according to induction regimen,Time (yea
4、rs),R-CHOP induction,CHOP induction,p = 0.81,Rituximab maintenance,Observation,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,p = 0.0004,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Rituximab maintenance,Observation,Time (years),Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127.,ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs ob
5、servation,主要目的: 利妥昔单抗对诱导和维持均有FFS改善 诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处,ECOG4494存在的问题,均为60岁以上病例 评价时未行IPI分层分析 维持治疗每半年进行一次 (3m VS 6m ?),DLBCL维持治疗:,入组标准: CD20+ DLBCL, FL III级 初治病例 18岁 6-8 R-CHOP- 14 或R-CHOP- 21或R-EPOCH (侵犯野放射治疗)取得CR/CRu可继续行利妥昔单抗维持治疗 IPI或=3 IPI 5大洲超过20个国家,http:/www.clinicaltrials.gov/ct/show/ NCT0040047
6、8?order=; EUDRACT: 2005-0055187-90,美罗华在CLL中的应用,一线治疗近期疗效,MJ Keating personal communication,改良的R-FC reduced F (20 mg/m2) and C (150 mg/m2) increased R (500 mg/m2 every 14 days, maintenance every 3 months) 85% CR rate (40 evaluable patients),Tarhini J Clin Oncol 2007;25:A2037,一线治疗远期疗效,1.0,0.8,0.6,0.4,0
7、.2,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion alive,R-FC (n =300),FC/FM (n =140),Fludarabine (n =190),0,1,2,3,4,5,6,7,8,p 0.001,MJ Keating personal communication,Similar PFS and OS with F and chlorambu,R-FCM后R维持一线治疗CLL中期结果,评估47例 ORR 94% CR 74% PR 20%：4例PR中2例MRD阴性 Grade IIIIV 中性粒细胞减少症12%,F. Bosch, etc. 2008I
8、CML#377,初治CLL 70岁 n=85,RFCM q4w6,随访,CR，PR,R q3m8,R 500 mg/m2 day1, F 25 mg/m2 days13, C 200 mg/m2 days13, M 6 mg/m2 day 1,美罗华联合氟达拉宾 治疗复发慢性淋巴细胞白血病的疗效观察,哈尔滨血液病肿瘤研究所,观察组患者均经过苯丁酸氮芥，氟达拉宾，-2b干扰素，和烷化剂，激素的治疗疗效不佳，或复发者。,对照组患者用过苯丁酸氮芥、a-2b干扰素、VAD、VCD方案后复发者，但未用过氟达拉宾。,观察组使用FRD方案2-5个疗程不等。治疗方案组成：美罗华600mg/周/次x4次，缓慢静
9、脉点滴，氟达拉宾（Fladarbin F）50mg/次，d1,d3,d5静脉给药，地塞米松10mg/周/次x4次，静脉给药。28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。,对照组使用FCD方案： 氟达拉宾（50mg/次，d1- d5）,环磷酰胺（CTX C）600-800mg/周/次，地塞米松10mg/次，d1-d5，28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。 28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。,疗效评估：观察组：完全缓解（CR)6例(50%)，部分缓解(PR)3l例(25%)，病情稳定(SD)3例（25%），CR+PR总有效率为75%。,对照组同期收治应用氟达拉宾联合环磷酰胺及地塞
10、米松治疗B-CLL完全缓解率CR 5例（33%），PR 2例(13%)，总有效率46%。相比差异显著，P值0.01。,美罗华在原发性巨球蛋白血症中的应用,传统的治疗方案,烷化剂：包括瘤可宁、马法兰、环磷酰胺等为基础的化疗方案 约50%患者可获得PR，CR很少见 联合化疗方案并不优于单药口服 使用烷化剂的患者发生骨髓增生异常综合征及继发白血病的机率增加。,治疗进展核苷类似物,氟达拉滨 克拉屈滨,治疗进展利妥昔单克隆抗体,利妥昔单抗单药治疗WM,东部肿瘤协作组（ECOG）报道 利妥昔单抗 375 mg/m2 qw4，27%的患者达到至少PR 利妥昔单抗 375 mg/m2 BIW4W，48的患者P
11、R以上,NCCN指南 原发性巨球蛋白血症治疗,初始治疗,当出现临床症状时开始治疗 烷化剂 核苷类似物：氟达拉滨、克拉屈滨 利妥昔单克隆抗体 临床试验,复发或难治患者治疗,获得治疗反应6月以上复发者仍可选用原方案治疗，或选择其他类别的治疗方案； 原发难治的患者应选择其他类别的治疗方案； （三种治疗的地位是平等的） 仍然进展的患者可选择 临床试验 沙利度胺地塞米松 造血干细胞移植等治疗,利妥昔单克隆抗体治疗WM的地位,第二届国际WM工作组会议：单独应用利妥昔单克隆抗体是WM一线治疗选择之一。 第三届WM工作组会议：利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物，或利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物和烷化剂等均为初治或
12、复发难治患者的治疗选择。,Rituximab治疗难治性特发性血小板减少性紫癜,ITP治疗现状,一线治疗: 糖皮质激素 二线治疗: 脾切除 抢救: 血小板输注、IVIgs 其他： HD IVIg 、anti-D 、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF 、CSA、Rituximab、rhTPO等,Rituximab的作用机制,清除B细胞克隆 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：与吞噬细胞表面Fc受体结合，致CD20+ B细胞溶解； 补体依赖的细胞毒效应（CDC）：结合细胞表面CD20及C1q，激活补体连锁反应，产生膜攻击复合物，致CD20+ B细胞溶解； 诱导CD20+
13、B细胞凋亡(APOPTOSIS-INDUCTION)。,Rituximab在ITP中的应用,复发、难治性ITP； 对部分切脾无效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择； Rituximab治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效。,Rituximab治疗ITP的用药方案,Rituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定 目前常用方案： 375mg/m2/w，连用4周； 也有资料显示，16次用药可取得相似的疗效。 小剂量： 100mg/w，连用4周, 或375mg/m2 仅用一剂。,Rituximab治疗ITP的起效模式,快速起效：应用早期（用药12次）即见效，血小板计数逐渐升高，610周达到峰值，以该模式居多；迟发起效：应用68周后才开始起效，并快速达到峰值。,小 结,Rituximab可作为ITP二线治疗的新选择。 对激素治疗无效且有切脾禁忌的患者，可尝试Rituximab治疗。 目前文献中应用最多的用药方案是375mg/m2 .w ，连用4周。近来报道小剂量（100mg/w ，连用4周）疗效相似。 Rituximab治疗难治性ITP安全、有效。 最佳用药时机和方案尚待研究。,
