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1、温州医学院 硕士学位论文 吲达帕胺片溶出数据曲线拟合分析 姓名：王志强 申请学位级别：硕士 专业：药学 指导教师：潘建春 20080501 温州医学院硕上学位论文 吲达帕胺片溶出数据曲线拟合分析 摘要 目的：建立吲达帕胺片的溶出度测定和使用计算机软件处理溶出数据的方法， 对不同厂家吲达帕胺片的溶出度数据进行多种益线拟合，并对拟合结果进行 数据统计分析。 方法：以0 0 5 M 的磷酸盐缓冲液( P H = 6 8 ) 为溶出介质，采用转篮法测定溶 出度，转速为1 0 0 r m i n 一，温度为3 7 0 5 。C ，用紫外分光光度法于2 4 2 n m 处 测定含量，对5 厂家生产的吲达帕
2、胺片溶出度进行测定，并将溶出数据用计 算机软件进行多种曲线进行拟合。首次采用多项式方程作为溶出数据新模型， 使用S P S S 软件，将拟合曲线模型的R 2 用统计软件进行双因素方差分析和 S N K q 检验进行两两比较。 结果：吲达帕胺片溶出数据用不同的曲线模型进行拟合，相关性存在极其显 著差异( p 0 9 9 。 影响药物的溶出因素很多，各种模型对药物的使用情况有所不同，不可 能用同一种模型就可以对所有的药物和制剂都能很好的拟合，因此我们通常 选用多种模型进行拟合，从中择优，使得所得结果和实际情况更加吻合。以 前我们手工需要计算几天，甚至数十天的工作，用E x c e l 在不到l 小
3、时时间 内就可以完成，并且已经大致全部包含我们平时所需的各种模型，而且数据 准确，图文并茂。 参考文献 1 屠婕红用E x c e l 绘制标准曲线 J 数理医药学杂志，2 0 0 4 ，1 7 ( 4 ) ：3 6 7 3 6 8 2 李坤用E x c e l 拟合直线标准曲线 J 陕西医学检验，2 0 0 1 ，1 6 ( 5 ) ：2 7 3 彭永富，董慧药物溶出度W e i b u l l 分布的计算机求解 J ，1 9 9 6 ，3 1 ( 1 0 ) ：6 0 6 6 0 8 致谢 衷心地感谢我的导师潘建春教授对我学习上的指导和生活上的 帮助。 衷心的感谢温州医学院附属第一医院医院
4、领导和药剂科张秀华 主任对我工作和生活上的帮助。 衷心的感谢我的同事吴继禹和周加银同学在试验中的帮助和协 作。 温州I 医学院硕I j 学位论文 固体制剂溶出度的研究进展 溶出度是指在规定介质中，一定条件下，药物从片剂或胶囊剂等固体剂型 溶出的速度和程度，自1 9 6 7 年由美国首先介绍溶出度试验后，溶出度的研究 得到迅速发展，现已成为药品质量重要控制项目之一，成为评价制剂处方和生 产工艺的一种手段，以及评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度的一种方法， 可以说溶出度是药品内在质量的第一道“门槛”，是固体药物知剂的“灵魂”。 同种药品不同的剂型或不同厂家生产的片剂，产生生物利用度和临床疗效差 异
5、的主要原因。 美国、英国、日本先后在药典中收载各种固体制剂的溶出度检测方法， 品种逐年增加，检查方法也不断改进。我国药典从1 9 7 7 年开始收载溶出试验， 1 9 8 5 年版收载了7 个品种，1 9 9 0 年版4 3 个，1 9 9 5 年版1 3 4 个品种，2 0 0 0 年 版达到了1 8 3 种，2 0 0 5 年版在2 0 0 0 年版的基础上又增订了9 3 个品种。 1 、溶出度测定的基本方法 溶出度测定方法根据药物与介质混合的类型主要分为两类：一类是由于 搅拌或旋转而在介质中产生的强制对流导致混合，如转篮法、桨法等；另一类 是由于介质的自然对流导致混合，使样品一直暴露于均
6、匀的无涡流新鲜介质 中，以保持漏槽条件，如循环法、流通池法雎3 。中国药典( 2 0 0 5 年版) 主要 收有转篮法、浆法及小杯法3 种方法凹1 ，流通池法则用于药物释放度的测定。 日本药局方( 1 4 版) 收载有转篮法和浆法，英国药典( 2 0 0 3 ) 也收载有 转篮法、桨法、及流通池法。 各种测定的方法均有其优缺点，转篮法的主要缺点是篮网易堵塞，篮网上 易黏附气泡，因此溶出溶剂必须经过严格的脱气处理，常用煮沸法、超声脱 气法对溶剂进行预处理。桨法的明显缺点是样品可能上浮。流通池法适合于 小剂量、难溶性药物的缓、控释制剂，尤其是肠溶制剂，同时比其它方法更接 近药物在体内的转运过程，被
7、U S P X U N F X 第5 补充版收入作为法定方法。 2 、溶出溶剂的选择 测定药品的体外溶出度的目的：是为了反映其体内吸收情况，因此溶出度 检查中溶出介质用得最多的为水、各种浓度的盐酸溶液、磷酸盐缓冲液和醋 酸盐缓冲液。在测定某些不易溶于上述溶出介质的药品成分时，可以在溶出介 质中加入一定量表面活性剂如：十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯等。对于难溶 2 5 温州医学院硕_ J j 学位论文 性药物成分，也可以用在水相中加入不同比例的有机溶媒如乙醇、异丙醇等， 以提高其溶出。如司梁宏等H 1 采用乙醇一水( 5 ：8 9 5 ) 作为溶出介质测定复方 替米沙坦中替米沙坦和吲达帕胺的溶出度；
8、翁水旺等陌1 采用0 1 m o l L 盐酸与 异丙醇( 3 ：2 ) 的溶液作溶出介质测定了醋柳黄酮片的溶出度。但有机溶媒的应 用，将导致与体内的溶出环境不同，使体外溶出度难以反映其体内的吸收情 况，因此应该尽量避免。 同种药品在不同的溶出介质中，其溶出度有时也有很大的差异，选用何 种溶剂，应考察其是否与药品体内生物利用度具有很好的相关性，而不应按 其在溶剂中溶出的量的多少来选择。 3 、溶出度的检测方法 目前常用的中药溶出度检测方法有滴定法、比色法、分光光度法、高效 液相色谱法、气相色谱法等。滴定法成本低廉，但是操作较烦琐，不适合于 大样本的测定，费时费力，现很少采用。比色法具有灵敏度高
9、、操作简便、 快速等优点，但是其专属性较差，测定时易受其他成分的干扰。分光光度法 在溶出度测定中应用广泛，灵敏度较高，而且快速、简便，因此分光光度法是 药品溶出度测定首选的方法，陈旭等阳1 采用紫外分光光度法测定硝苯地平缓释 片的溶出度，傅小雅等口3 用分光光度法进行罗红霉素分散片溶出度的研究。但 分光光度法其易受辅料和代谢产物以及复方制剂中的其它药物的干扰，专属 性较低限制了其在测定中的应用。高效液相色谱法的专属性较强，灵敏度较高， 不易受其它成分的干扰，适用于药品多组分含量测定，在溶出度测定中占有越 来越重要的地位，崔秀彦等旧3 采用反相高效液相色谱对盐酸地芬尼多片的溶出 度进行了考察，易
10、涛等阳3 采用高效液相色谱研究洛伐他汀缓释片的溶出度。气 相色谱法同液相色谱法一样，具有较好的专属性，较高的灵敏度，不易受其它 杂质的干扰，是测定可挥发性药物的较好方法，但与高效液相色谱法一样，相 应的成本较高，宋洪涛等n 们采用气相色谱法，在密闭条件下通过小杯法对麝香 保心丸的溶出度进行了研究。 4 、溶出数据的处理 溶出度检测结果可以累积释放百分率对时间拟合直线、求算参数。主要有 单指数模型、威布尔( W e i b u l l ) 分布模型、H i g u c h i 方程等。 微机的广泛应用使各种函数拟合程序广泛应用于实践。朱芳海等1 对检测 数据从5 种常用的数学拟合方法中提供最佳数
11、学模型予以拟合，人选或机选， 使得到的参数与实验值更接近，给出最恰当的时滞值。吴忠认为药物溶出过 温州医学院硕士学位论文 程是一个复杂的过程，具有一定的模糊性，可将其视为一个灰色系统，并用灰 色系统理论建立了药物溶出度与时间关系的数学模型，结果表明，用灰色模型 拟合药物溶出度数据具有令人满意的结果2 1 5 、溶出度的应用 用于评价固体制剂的质量：对于药品质量控制来说，体外溶出度试验主要 有两个作用：一是作为药品质量控制手段，二是制定药品标准。崩解度合格的 同一制剂的不同产品，药物溶出度的不同将严重影响药物的生物利用度，因此 溶出度试验被列为质量控制的重要内容。 用于评价固体制剂的生物利用度：
12、低溶解度，膜透过性高的药物体外溶 出特性与体内生物利用度呈显著性相关，可用溶出度试验有效地评价药物的 体内生物利用度，溶出度测定能有效地区分同一制剂生物利用度的差异，对于 不同药物选择尽可能接近体内状态的方法，可得到更好的体内J t - 市H 关性。 用于评价和筛选固体制剂工艺，处方和剂型：在口服固体制剂的研制中， 借助溶出度数据对每个新处方、剂型和工艺进行筛选评定，可避免在研制工作 中的盲目性，通过相似因子法进行两制剂或两种以上制剂的溶出度评价，以确 定它们与对照药品是否相似从而可筛选出合理的处方和处方工艺，保证研制 产品的质量。 用于固体制剂上市后药品再评价工作：国内外对上市后药物进行药剂
13、学 再评价工作近年来发展迅猛，建立了完善的再评价体系，应用各种评价手段， 对药品进行利益和风险评价，以弥补上市前研究的局限性。因为生物利用度 实验工作量大，经济消耗高，不可能对每个样品都进行体内试验来筛选评定， 来评定不同厂家生产的产品的优劣，只能借助于体外溶出度试验的方法来检 验和控制产品质量。虽然目前的药剂水平还不能使药物的溶出度体外试验结 果和体内生物利用度完全一致，但是在多数情况下具有极好的相关性，溶出 度实验作为经济有效的手段，替代费时、费钱、费力且实际上按我国目前国 情也无法大范围开展的生物利用度试验，是切实可行的。 6 、讨论 近年来，有不少报道利用溶出度研究来筛选药物处方、工艺
14、，缓一控释制 剂和新的给药系统的研究，体内外相关性研究n 3 叫等，各国药典要求溶出度测 试的品种也不断扩大，说明新药研究的要求不断提高，控制药物质量的手段也 不断加强 药物溶出度能有效区分同一制剂生物利用度的差异，是目前较能反映药 物体内外相关性的体J t - N 试项目，对于指导新药研究，控制药物质量，保证药 2 7 温州医学院硕士学位论文 物的有效性等具有重要意义，溶出度的研究和应用，促进了药物研制水平和药 物质量控制水平的提高，随着科学的发展，测试仪器和检测方法的不断更新， 药物溶出度的测定已越来越引起药物科研人员的重视，溶出度试验的不断改 进和完善，测定品种数目的不断增加，以及设备更
15、趋于自动化，对于指导新药 研究，提高药物研制水平和指导临床合理用药都具有重要的意义。 参考文献 1 奚念珠主编药剂学 M 第三版北京：人民卫生出版社，1 9 9 4 3 2 7 2 殷恭宽物理药学 M 北京：北京医科大学中国协和医科人学联合出版 社，1 9 9 3 ：2 9 2 3 2 2 3 中国药典 M 二部2 0 0 0 附录7 5 4 司梁红，张梅，千昱曼用H P L C 法测定复方替米沙坦胶囊中替米沙坦和吲达帕胺的 溶出度 J 药学服务与研究，2 0 0 7 ，7 ( 2 ) ：1 4 0 1 4 1 5 翁水旺，郑丽清药物溶山度试验的应用和进展 J 中国医院药学杂 志，2 0 0
16、3 ，2 3 ( 4 ) ：2 4 0 - 2 4 2 6 陈旭，李晔，赵志刚等两厂硝苯地平缓释片溶出度比较 J 华两药学杂志，2 0 0 0 ， 1 5 ( 1 ) ：7 l 一7 2 7 傅小雅，杨卫东罗红霉素分散片溶出度测定方法研究 J 海南医学院学，2 0 0 6 ，6 ( 1 ) ： 4 6 8 崔秀彦，郭怀忠，陈进哲，史超群盐酸地芬尼多片溶出度考察 J 中国现代应用药 学，2 0 0 1 ，( 1 8 ) 3 ：2 0 卜2 0 2 9 易涛，易以木洛伐他汀缓释片的溶出度研究 J 医药导报2 0 0 3 ，2 2 ( 1 1 ) ：8 0 4 8 0 5 1 0 宋洪涛，郭涛，李丽，等麝香保心丸中冰片的体外溶出度研究 J 解放军药学学 报，1 9 9 9 ，1 5
