中毒性肾病课件

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1、中毒性肾病,北京大学临床毒理研究中心北京大学第三医院职业病研中心赵 金 垣,一. 概 述,（一）什么是中毒性肾病化学物质的直接毒性引起的肾脏功能和结构 损伤，称为“中毒性肾病（toxic nephropathy）” 。如上述病原性化合物系为来自工作过程或生 产操作，或属于生产性化学原料、试剂、产品、 副产品、中间物质、半成品、生产废料，则称为 “职业性中毒性肾病”,（二）中毒性肾病的特点 系化学物质的直接毒性作用引起； 剂量-效应关系明显； 主要定位于近曲肾小管（少数为远曲）。,（三）中毒性肾病的致病机制肾脏化学物质敏感性的生理及解剖基础（1）血流量丰富：重量不到体重0.4%，血流量却占全身2

2、5%左右，达4.2ml/min/g，血中有害物质得以大量进入肾脏；（2）高度浓缩功能：原尿99%水份在肾小管被重吸收（约浓缩50倍），血中浓度较低的毒物亦得以达到毒性“阈浓度”。（3）回收和排泄功能：肾小管可重吸收和主动排泄重金属和某些有机物，使这些物质得以集中在肾细胞而发挥毒性。（4）巨大的内皮细胞网：具有按重量计全身最大的内皮细胞网，达0.005m2/g，给免疫性损伤提供了结构基础。,中毒性损伤机制1. 直接毒性损伤与暴露强度（剂量时间）有密切关系，具体机制为：（1）与生物膜结构结合（As），或与必需元素竞争配体；（2）与酶蛋白结合或与酶竞争受体(OP)，致酶活性抑制；（3）造成细胞内钙超

3、载，激活Ca+介导的某些生化过程，诱发“瀑布效应”；（4）激活自由基生成或转化过程，诱发脂质过氧化反应，导致细胞损伤甚至凋亡、坏死；此过程可能是中毒性损伤最重要的启动环节，并可能是各种疾病的共同损伤途径。,2. 血循障碍化学物质造成肾血循障碍具体环节有：（1）大量外源性化学物、溶血产物、肾细胞溃解物、肾间质炎症等反射性肾血管痉挛肾血流骤减； （2）化学毒性造成重吸收功能障碍，通过管-球反馈机制引起肾动脉收缩、肾组织缺血缺氧导致过量氧自由基生成及肾脏脂质过氧化损伤。几乎所有致病因素皆能通过直接或间接途径造成肾脏血循障碍，故缺血机制在化学性肾脏损伤中具有特殊的重要地位；研究表明，约有60的急性肾小

4、管坏死系因肾脏血循未得及时纠正所致。,二、中暑的原因分析,人体适宜的外界温度是20-25c,相对湿度为40%-60%，通过以下方式散热：辐射是散热最好途径。气温15-25c时，辐射散热约占60%，散热最多部位是头部（约50%），其次为手及足部。温度33c时，辐射散热降至零。B. 传导与对流通过对流,接触和靠近皮肤的冷空气变暖,变热的热物质分子离开,而较冷的物质分子则取而代之,逐渐又变热,如此反复进行。水传导较空气快240倍。C. 蒸发每蒸发1g水,可散发2.4kj(0.58kcal)的热量。,1.人的散热的方式,2.中暑的分类,A.热痉挛人在高温环境中，身体会大量出汗，丢失大量盐分，使血液中的

5、钠含量过低，引起肌肉痉挛. B.热衰竭由于水盐的大量丢失,使得有效循环血量明显减少,发生低血容量休克.集体为了散热,心输出量大大增加,使得心血管系统的负荷加重,导致心血管功能不全或周围循环衰竭. C.日射病： 在烈日的曝晒下，强烈的日光穿透头部皮肤及颅骨引起脑细胞受损，进而造成脑组织的充血、水肿；由于受到伤害的主要是头部，所以，最开始出现的不适就是剧烈头痛、恶心呕吐、烦躁不安，继而可出现昏迷及抽搐。 D.热射病是指因高温引起的人体体温调节功能失调，体内热量过度积蓄，从而引发神经器官受损。在中暑的分级中就是重症中暑。该病通常发生在夏季高温同时伴有高湿的天气。这是因为持续闷热会使人的皮肤散热功能下

6、降，而且红外线和紫外线可穿透皮肤直达肌内深层，体内热量不能发散，此时热量集聚在脏器及肌肉组织，引起皮肤干燥、肌肉温度升高、导致汗出不来，进而伤害到中枢神经。继而影响全身各器官组织的功能，患者出现局部肌肉痉挛、高热、无汗、口干、昏迷、血压升高、咳嗽、哮喘、呼吸困难、甚至呼吸衰竭等现象，是中暑最严重的一种类型。,3.机械性堵塞有些化学物质或代谢物可在肾小管内形成结晶（SN）； 有些化学物质可引起血管内溶血、血红蛋白管型（AsH3）； 有些化学毒物可引起横纹肌溶解（rhabdomyolysis）、肌 红蛋白尿（myoglobinuria）及管型，均会堵塞肾小管（酒 精、CO等）。肾小管的酸性环境会使

7、色素蛋白荷有正电， 与管腔中荷负电的Tamm-Horsfall蛋白聚合沉淀，加重肾小 管堵塞。机械堵塞、压迫，可造成肾小管坏死。有的堵塞物本身的理化特性尚可直接引起肾小管坏死。,4.免疫反应不少化学物质可通过免疫机制引起急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎等，造成肾脏损害；虽不属中毒，但仍属化学性损伤的重要机制，故在此列出。 5.致癌作用有些化学物质可通过诱发染色体点突变、染色体易位、DNA重排、DNA缺失、DNA甲基化能力缺失等机制引起原癌基因（protooncogene）激活及过量表达，或使抑癌基因（tumor-suppressor gene or antioncogene）丢失或失去功能，最终

8、诱发肾脏和泌尿系癌症。,二. 中毒性肾病的临床分类,（一）急性中毒性肾病职业接触造成毒性剂量的工业毒物进入机体，引起以急性 肾功能衰竭（ARF）为最严重临床结局的肾脏急性功能障碍和 结构损伤；根据发病机制及临床特点，分为如下三型： （1） 急性肾小管坏死（ATN）（2） 急性肾小管堵塞（ATO）（3） 急性过敏性肾炎（AAN）急性间质性肾炎（AIN）急性肾小球肾炎（AGN）其他过敏性肾炎（急性过敏性血管炎综合征AAS，溶血性尿毒症综合征HUS）,（二）慢性中毒性肾病主要指长期职业性接触情况下，摄入较低剂量化学毒物所引起的肾脏功能障碍和结构损伤。根据发病机制及临床特点，也可分为三种临床类型： 1

9、. 肾小管功能障碍 (RTD)2. 无症状性蛋白尿 (ASP)3. 慢性间质性肾炎(CIN),三. 急性中毒性肾病的病因,（一）急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN），直接毒性所致1. 病因：重金属（几乎全部）有机溶剂（卤代烃、芳烃、脂烃等）农药（有机磷、有机氟、有机氯等）生物毒素（蛇毒、鱼胆、毒蕈素等）药物（ 氨基糖苷类、抗癌药、造影剂等）,2. 病理改变 ：有明显量-效关系多定位于近端肾小管镜下见细胞变性、坏死、溃解，上皮变薄，管腔扩大，间质水肿、细胞浸润等；基膜多完整，故较缺血性肾小管坏死易修复,图1. 急性肾小管坏死患者肾脏病理改变. A. 肾小管出现

10、细胞剥离及基底膜裸露（箭头所示）； B.肾小管腔内出现剥脱的完整肾小管细胞（箭头所示）；C.肾单位中出现细胞管型； D.肾小管近侧毛细血管边缘出现炎性细胞（箭头所示）,（二）急性肾小管堵塞（acute tubular obstruction, ATO），化学物质或其毒作用后果造成肾小管机械性堵塞1.病因:溶血物质（砷化氢、铜盐、萘、蛇毒等）致肌红蛋白尿物质（CO、乙醇、甲苯、蛇毒、蜂毒、海洛因等）在肾小管形成结晶（乙二醇、磺胺、水杨酸盐、呋塞米、氯噻嗪类、VitC等）,2.病理 肾小管腔内充满堵塞物（血红蛋白、肌红蛋白、结晶物等）;堵塞部上方有尿液充斥，管腔上皮变薄，堵塞部上皮细胞肿胀、变性、

11、 坏死，管腔内有溃解物、炎性细胞及渗出物间质水肿.,(三)急性过敏性肾炎（acute allergic nephritis, AAN），属免疫性损伤1.急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN) ,发生于肾间质之免疫性损伤 病因: 金属（金、铋、汞等）生物毒素（蜂毒等）药物（青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、解热镇痛药、利尿剂等）, 病理 :肾间质水肿，弥漫性炎性细胞浸润，以淋巴、单核、嗜酸细胞为主;肾小管常被累及，发生变性、坏死，免疫荧光检查可见肾小管基膜免疫球蛋白、补体沉积.,2.急性肾小球肾炎(acute glomerlular nephritis,A

12、GN) ，肾小球之免疫性损伤。 病因 ：金属（金、银、汞、镉、锂、铋等）有机溶剂（汽油、三氯乙烯等）生物毒素（蛇毒、蜂毒、花粉、类毒素、疫苗等）药物（抗癫痫药、降血糖药、降压药、解热镇痛药、抗心律失常药等）,病理：主要为肾小球充血，内皮细胞增生肿胀，血管腔堵塞；系膜增生、细胞浸润及纤维蛋白沉积；肾小管细胞也可受累，发生混浊肿胀。,图2. 电镜下IgA肾病患者之肾小球毛细血管及其系膜区图象. 图中显示系膜区紧贴基底膜下有明显的致密性沉积物（箭头所示），7000,图3-6-3. 电镜下中期膜性肾小球疾病（阶段II）患者肾小球毛细血管图象. 图中显示肾小球毛细血管上皮下有大量致密沉积物（直箭头所示）

13、及邻近基底膜性物质形成的突起物（弯箭头所示），4000,3. 其他急性过敏性肾炎（1）过敏性血管炎综合征（ allergic angitis syndrome, AAS） 发生于肾小球、肾间质及体内其他部位小动脉之免疫性损伤（血中出现抗中性白细胞胞浆自身抗体）。本病较为罕见 病因：感染（病毒、细菌）工业性化合物（碘、溴、砷等）药物（青霉素、磺胺、别嘌呤醇等）,病理：表现为坏死性肾小球炎肾小球血管壁大量嗜酸粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润及节段性纤维蛋白样坏死，伴急性间质性肾炎表现； 体内其他器官小动脉亦可同时受累。,（2）溶血性尿毒症综合征 ( hemolytic uremic syndrome

14、, HUS) ， 发生于肾小球毛细血管之免疫性损伤（免疫荧光检查见有大量免疫球蛋白、补体沉积），损伤处形成纤维蛋白、血小板网溶血、血栓形成、血小板、肾血循障碍。 本病较为罕见 病因：感染 药物生物毒素（蛇毒、蜂毒）工业性化合物（碘、砷、co等）,病理: 呈典型血栓性微血管病表现，严重者小动脉也受累，引起肾皮质坏死;病程晚期，可有肾小球玻璃样变及硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化;除肾脏损害外，中枢神经系统及肺、心、胃肠道等也可发生微血管栓塞及坏死.,四.中毒性肾病的诊断要点,（一）急性中毒性肾病之诊断1.判断有无急性中毒性肾损伤 警觉性:肾毒物质接触者严密观察48h 注意可疑症状：腰部胀痛、黄疸、

15、血色素骤降、血尿或酱油色尿、局部肌肉肿痛、突发性少尿或无尿等 细致的尿液分析 尿量、色泽、pH、渗透压、镜检等,2.判断中毒性肾损伤的临床类型 注意病因提示 注意尿液变化特点 注意临床表现特点举例说明,（1）急性肾小管坏死 临床特点：尿中出现大量肾小管上皮细胞及颗粒管型，红细胞及蛋白量不大；早期即有肾小管功能障碍出现；可很快进展为急性肾功能衰竭（acute renalfailure, ARF）,（2）急性肾小管堵塞临床特点：常以茶色尿、酱油色尿或结晶尿起病，伴不同程度之肾绞痛或突发性少尿、无尿；有血管内溶血表现，多提示为血红蛋白尿所致之ATO；有肌肉涨痛且伴血中CPK及醛缩酶升高，提示为肌红蛋

16、白所致之ATO,图4. 光镜下之各种异常尿沉渣. A.为红细胞管型（900）； B.为透明管型 (900) ； C.为透明管型和颗粒管型 (400)；D.为粗大颗粒管型，旁边为白细胞 (750) ； E.为细小和粗大颗粒管型 (900) ； F.为卵园形脂肪体，旁边为透明管型 (400) ； G.为白细胞管型 (400),（3）急性过敏性肾炎总体特点：严重度与剂量无明显关系；有多次化学物质接触史，有潜伏期（1-2W）。A.急性间质性肾炎临床特点： 血尿，白细胞尿(嗜酸较多)，尿蛋白少，尿细菌检查阴性；血中嗜酸细胞、IgE增加，发热，皮疹、关节痛等过敏表现,有时血中可查见抗基膜抗体；可迅速进展为ATN而导致ARF。,B.急性肾小球肾炎 临床特点： 肉眼血尿、大量蛋白尿（2g/24h），常伴水肿、高血压等典型症状；有汽油等有机溶剂吸入史及咯血、呼吸困难等症状，而后出现血尿、蛋白尿，提示可能为“肺出血-肾炎综合征” 。,C.其他过敏性肾炎 a.过敏性血管炎综合征临床特点： 明显血尿、轻度蛋白，红细胞变形，伴有过敏症状，有的尚查见抗中性白细胞胞浆自身抗体；其他器官亦出现小动脉受损症状（肺最常见）。,