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1、生物化学与分子生物学,生物化学与分子生物学,第十五章 DNA损伤与修复,汕头大学医学院 谢剑君、李恩民,本章内容概述,第一节 DNA损伤,第二节 DNA损伤的修复,第三节 DNA损伤和修复的意义,第一节,DNA损伤,DNA损伤的概念,多种体内外因素所引起的机体细胞DNA分子的组成与结构上的变化,体内 因素,体外 因素,DNA复制错误,化学因素,生物因素,物理因素,DNA自身的不稳定性,机体代谢过程中产生的活性氧,DNA损伤诱发因素,物理和化学因素引发的DNA的损伤（300页，图15-2）,7,C,C,CH3,C,O,O,O,O,C,C,C,C,N,N,H C,CH3,N H,N H,R,R,胸
2、腺嘧啶二聚体,CH3,N,R,NO,活性甲基基团,甲基亚硝胺,苯并芘的诱变衍生物,O,CH,H C,HC,C H,HO,OH,紫外线,HNO2 NH2OH,(CH3 ),嘧啶二聚体 形成,碱基交换 C U A I,碱基 自发丢失,碱基 化学修饰,脱氨基,O,环氧化物,自由基,电离辐射,烷基化合物,重组缺陷导致的DNA片段的缺 陷或插入,H,、 、X,碱基损伤与糖基破坏,碱基修饰，碱基环破裂,糖基自由基反应,DNA损伤的类型,碱基错配,非AT与非CG间的碱基配对,DNA链共价交联,DNA链，链间交联,DNA链与蛋白分子交联,DNA链，链内交联,DNA链断裂,DNA链单链断裂,DNA链双链断裂,胸
3、腺嘧啶二聚体的形成,第二节,DNA损伤的修复,DNA损伤修复途径,直接修复,嘧啶二聚体的光直接修复,烷基化碱基的直接修复,无碱基位点的直接修复,DNA单链断裂的直接修复,1,2,3,4,400nm光子 次甲四氢叶酸 FADH2 T-TT+T,1.嘧啶二聚体的光直接修复,光复活酶: 酶蛋白（54 000）/ 次甲四氢叶酸 / FADH2,光复活酶,光复活酶作用机制,2.烷基化碱基的直接修复,3.无碱基位点的直接修复,注释: DNA糖苷酶识别的异常碱基包括，胞嘧啶脱氨基产生的尿嘧啶；oxoG；脱氨基的腺嘌呤；开环碱基；碳原子之间双键变成单键的碱基等。,切除修复,碱基切除修复,核苷酸切除修复,碱基错
4、配修复 （一种特殊的碱基切除修复方式）,1,2,3,1.碱基切除修复,2.碱基错配修复,碱基错 配修复, 复制与重组中出现的碱基配对错误, 因碱基损伤所致的碱基配对错误, 碱基插入, 碱基缺失,人类错配修复途径成员的一般情况,大肠杆菌DNA复制中的碱基错配修复,3.核苷酸切除修复,长学制生物化学与分子生物学，第2版，图16-20, 339页,六种蛋白质的作用： UvrA蛋白识别DNA双螺旋结构变形位点；UvrB蛋白负责解链，同时募集核酸内切酶UvrC；UvrC在损伤部位的两侧切断DNA链；UvrD蛋白去除这两个切点之间的DNA片段；DNA聚合酶负责填补缺口；连接酶负责封合切口,转录偶联核苷酸切
5、除修复,转录偶联核苷酸切除修复，即在转录过程中，当遇到DNA模板链上的损伤位点时，暂停转录，切除受损的核苷酸，填补缺口，修复损伤 在真核生物转录偶联核苷酸切除修复中，发挥核心作用的是TFH,在转录偶联核苷酸切除修复中，TFH发挥DNA解旋酶的作用；在转录中，TFH同样发挥DNA解旋酶的作用，打开DNA双螺旋，暴露模板,重组修复,同源重组修复,非同源末端连接重组修复,1,2,RecAs，RecB/C/D,受损的染色体,正常的姐妹同源染色体,染色体 双链断裂,1.同源重组修复（大肠杆菌）,同源重组修复（酵母）,2.非同源末端连接重组修复,哺乳动物细胞,DNA-PK/XRCC4/DNA连接酶,受损的染色体,正常的非同源染色体,染色体 双链断裂,（生理性基因重组） （免疫球蛋白编码基因重排）,跨越损伤修复,重组跨越损伤修复,合成跨越损伤修复,1,2,1.重组跨越损伤修复,pol I,ligase,RecA,2.合成跨越损伤修复,原核生物大肠杆菌,Pol/,修复反应,SOS,第三节,DNA损伤和修复的意义,DNA损伤修复有重要生物学意义,DNA损伤修复异常相关遗传性疾病,着色性干皮病,着色性干皮病相关基因XPA、XPC、XPD、XPF和XPG编码蛋白参与核苷酸切除修复,常染色体隐性遗传 Autosomal recessive,辅助学习资料,Thank You!,
