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1、中药注射剂安全性再评价对药学研究的相关要求,药品审评中心2010年4月,*,CDE SFDA,2,主要内容,一、原料 二、辅料及包材 三、生产工艺 四、稳定性,*,CDE SFDA,3,一、原料,1、中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。应提供批准的原质量标准，如有改变需提供相关批准证明文件。 2、中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。,提取物投料需关注：（1）鉴别；（2）贮存及包装；（3）可追溯性；（4）GMP；（5）药材质量；,*,CDE SFDA,4,3、应采取
2、有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。 （1）药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。,*,CDE SFDA,5,（1）基原,已有国家标准中药注射剂处方中的药材应具有法定标准 相应药材标准中的基原应明确 不同药材标准中基原不一致的，应固定基原，并提供依据 同一药材标准中包含多个基原的，应根据注册批准及实际生
3、产的情况固定基原，确需固定多基原的，应提供依据,药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。如确需固定多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。,*,CDE SFDA,6,（2）产 地,不同产地防风中指标成分的含量,应提供产地确定的相关资料。需提供药材规范化种植的质量管理制度、措施及相关研究资料。如确需使用多个产地药材的，应固定不同产地药材之间的投料比例，或提供充分的研究资料，并采取适当的措施保证投料用药材字量的稳定,*,CDE SFDA,9,（5）贮藏,1、淀粉类药材 2、含糖类药材 3、含挥发油类药材 4、果实、种子类药材,应提供药材包装材料的
4、质量标准，明确药材贮存条件和时限，必要时提供相关研究资料,*,CDE SFDA,10,（6）炮制,处方中饮片如确需由其他单位加工，应提供生产企业资质证明文件，明确所用炮制方法的依据，固定具体炮制条件，明确炮制用辅料的质量标准，并采取必要措施保证饮片字量的稳定均一。药材来源及饮片质量应具有可追溯性。,红参炮制前后皂苷的改变,*,CDE SFDA,11,（7）药材生产,已获认证：丹参、三七、人参、麦冬、栀子、青蒿、穿心莲、灯盏花、黄芪、川芎、银杏叶等,应提供药材生产应按规范化种植要求进行，并提供生产全过程质量控制的相关资料，包括管理制度、规定和剂量多年。如采用GAP基地的药材，需提供相关证明文件及
5、合同等,*,CDE SFDA,12,产地生态环境（土壤、灌溉水、大气环境等） 品种来源及鉴定 良种繁育情况；种质来源 病虫害综合防治；农药使用 田间管理；施用肥料 适宜采收时间 产地加工 检验；包装；储存 人员；记录；操作规程；检验条件,*,CDE SFDA,13,（8）其他,处方中含提取物的，应固定来源，严格进行供应商省级，生产条件应符合GMP要求；应提供提取物的质量标准、检验报告，以及生产企业资质证明文件、供货发票、供货协议等。实行批准文号管理的提取物，还应提供相应的批准证明文件。应固定提取物生产的具体工艺参数及条件，明确保证提取物质量稳定均一的措施，提供相关研究资料。药材来源及提取物质量
6、应具可追溯性。处方含药材以外原料的，应根据具体情况，参照药材的要求提供相关资料。,*,CDE SFDA,14,4、中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，并保证保证原料质量的稳定均一。,不同基原秦皮的指纹图谱 中国中药杂志, 2008年 24期,*,CDE SFDA,15,1999年5月1日前各省批药用辅料。 1999年5月1日进口药品管理办法包括辅料；仿制药品审批办法仿制辅料，报国家局备案 2004年2月SFDA提高国家药品标准行动计划 2004年10月SFDA对药用辅料情况开展
7、统计调查 2005年5月1日药品注册管理方法变更辅料，SFDA审批 2005年7月 药用辅料管理办法（征求意见稿） 2006年3月药用辅料生产质量管理规范,二、辅料及包材,*,CDE SFDA,16,1、中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2、注射用辅料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。 如确需固定多家供应商的，应提供相关研究资料，并说明保证其质量稳定的措施。,*,CDE SFDA,17,3、注射剂用辅料无法定药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准；
8、有药用标准的，需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并提供详细的精制工艺、质量标准及其依据。应说明所用辅料的质量标准及规格，如采用非注射用规格的辅料，应采取措施使其符合注射用要求。配料时直接加入的辅料，其质量标准中一般应包含热原（细菌内毒素）、微生物检查、有关物质等检查项目，如需精制，应明确精制方法及条件，提供相关研究资料。,*,CDE SFDA,18,聚山梨酯80,标准状况：收入CP、EP、BP、USP、JP。BP对二氧六环和环氧乙烷进行了严格控制，EP4还较BP增加了2氯乙醇、乙二醇、二甘醇的控制。BP和EP对过氧化值进行了控制；
9、EP对油酸含量进行了规定 ；EP4明确规定直接用于静脉制剂应检查热原 聚山梨酯80可引起过敏、溶血等不良反应 关注已上市中药注射剂相关品种的不良反应,*,CDE SFDA,19,4、注射剂用直接接触药品的包装材料应固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施，并符合国家质量标准的要求。如采用非玻璃材质的包材，或稳定性试验显示注射剂中所含成分有改变的趋势，以及直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用的其他情形，需进行相容性研究。,*,CDE SFDA,20,丁基胶塞的组成,（1）生胶：丁基胶塞的主要成分 （2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质 （3）硫化促进剂：缩短硫化时间
10、和降低硫化温度的物质 （4）活性剂：能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质 （5）增塑剂：用来增大分子链间的距离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料塑性的物质 （6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂 （7）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。,*,CDE SFDA,21,1、中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 （1）中药注射剂的生产企业应提供生产工艺与法定质量标准【制法】是否违背的自查结论，如有不一致之处需一一列出。 （2）以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背
11、：,三、生产工艺,*,CDE SFDA,22,工艺路线的改变；如单煎改为混煎；增加中间体高温灭菌步骤等。 工艺方法改变：如普通回流提取改为外循环动态提取；由水提醇沉改为大孔树脂纯化方法；水蒸气蒸馏提取挥发油改为超临界提取等。 关键工艺参数改变：如提取用溶媒种类改变；提取次数、时间的改变；醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变；灭菌温度及时间的改变等。 辅料改变：如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。 其他情形,*,CDE SFDA,23,2、中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原
12、理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。 （1）应提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺路线、方法及工艺参数等。应明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围。应提供中间体的质量标准及质控要求，明确贮存条件及时限等。有效成分及有效部位新药需分别撰写原料药生产工艺、注射剂生产工艺。,*,CDE SFDA,24,应提供生产工艺中各单元操作（如提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌等）中使用到的主要设备名称、型号、原理、关键技术参数等。 （2）质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范围内细化固定；如质量标准【制法】项未明确提取加水量的，可在
13、实际生产的范围内，固定提取加水量在撰写具体品种的申报资料时，可按工艺流程的顺序，分别叙述各单元操作的详细操作过程、工艺参数，说明各辅料用量。以下举例说明几个单元操作需明确的具体内容，供参考。,*,CDE SFDA,25,前处理,规定药材投料用规格，如饮片大小、药材颗粒的粒度，规定净选、清洗的方法及要求等,应明确药材前处理的方法和条件。明确每个步骤的工艺参数及方法，如浸润加水量、浸润时间、切片厚度；干燥方法、温度及时间；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。应明确前处理后原料的质量标准，明确处理后原料的贮存条件及时限等。辅料及生产过程中所用材料需处理的，
14、应明确处理方法和条件，明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和时限等。,*,CDE SFDA,26,提取与浓缩,水提：明确浸泡与否、提取加水量、提取时间、提取次数等 醇提：明确提取用乙醇量（计量）、提取温度、提取时间、提取次数等。 工艺验证。有效（指标）成份的转移率等,明确提取方法及条件，如提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，以及提取液的贮存条件和时限等。应明确浓缩的方法，浓缩温度及时间的范围，浓缩液贮存条件和时限等。,*,CDE SFDA,27, 醇 沉,药液的相对密度 药液体积的计量 乙醇体积的计量 加入乙醇的方式,明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（测定温度），醇沉前浸
15、膏的温度，搅拌方法和条件，醇沉需达到的乙醇浓度，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液贮存条件和时限等。,加入乙醇的速度 搅拌方式与条件 静置时间及条件 醇沉上清液吸取,*,CDE SFDA,28,明确投料顺序和配液方法，明确过滤方法和条件等。如加活性炭处理的，需明确活性炭用量、处理时间、药液温度、搅拌方式和条件等。如采用超滤的，需明确超滤方式、滤材的关键技术参数、超滤条件；明确药液的相对密度、药液温度、pH值；明确超滤液的贮存条件和时限；明确使用前滤材的处理方法和条件及使用后的处理方法和贮存条件等。说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。,配液与过滤,*,CDE SFDA,2
16、9,3、生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求。需要精制的，应详细说明精制方法和条件，并制订相应的标准。生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。如超滤用滤材需明确规格、生产厂、质量标准（包括滤材的关键技术参数，如材质、孔径及孔径分布、流速、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等）等。 4.法定标准中明确规定使用聚山梨酯80作为增溶剂的，应规定用量范围，并进行相应研究和质量控制。,*,CDE SFDA,30,5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。直接配液用原辅料应进行热原及微生物的污染状况研究，采取措施，减少微生物负荷，降低热原污染的风险。,*,CDE SFDA,31,6.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中高分子杂质（包括聚合物等）的，应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件。,
