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1、甲型HIN1流感 Influenza A H1N1,北京地坛医院感染性疾病诊治中心李兴旺 84322585 ,2009年4月13日,墨西哥：自月13日出现首例人感染猪流感死亡病例以来，至4月30日确认和疑似死于猪流感的总人数升至152人，全国疑似感染猪流感病毒人数为一千多人。,概述,根据目前所掌握的资料 甲型HIN1流感是由变异后的新型甲型HIN1流感病毒所引起的急性呼吸道传染病。 通过近距离飞沫、直接和间接接触传播 临床主要表现为发热、头痛、肌肉酸痛等流感样症状、少数病例病情重，进展迅速，出现病毒性肺炎，甚至呼吸衰竭，多脏器功能损伤并可导致死亡 目前已在人间传播，而成为人类传染病。,为何要关
2、注甲型HI1N1流感？,变异后的新型A/H1N1在人间的传播意味着将可能成为新的流感大流行的启动。 必须给予足够的重视。 人类现在对甲型H1N1流感病毒的认识还远远不够，国际社会对疫情并没有反应过度 。,至2009-5-8-8:00,WHO通报全球甲型H1N1流感确诊病例汇总表(截至5月8日8:00),全球合计 至5-9-12时,2371 3440,44 48,24 29,896;1639;2254,全球拉响猪流感警报,世界卫生组织4月27日晚在日内瓦宣布，将流感大流行警告级别从目前的3级提高到4级，第4级”意味着一种新病毒在人际间传播，可以引起“群体性”暴发。 世界卫生组织4月30日宣布将流
3、感大流行警告级别从目前的4级提高到5级，意味着更大范围的、但仍然有限的人间传播，提示病毒对人体内的环境适应得越来越好，但是尚未具备完全的传播力以引发大流行。,流感的历史,1918,1918,1925,1950,1975,2000,5千万-1亿,1百万,80万,?,H1N1,H2N2,H3N2,H1N1,H5N1,H9N2,H7N7,H5N1,H5N1,亚洲流感,香港流感,西班牙流感,2004/5,?,?,1957,1968,1977,1997,1999,2003,1918,Mortality,DIFFERENT VIRUSES Migratory Birds Domestic Poultry,
4、不同的病毒 候鸟 家禽,Poultry,Human,Mandell, Douglas and Bennetts 传染病原理与实践，第五版，2000:1829.,假设出现甲型 HxNx病毒株,甲型HxNx非关键变异株可能在任意点 产生，流行可与这种变异株有关或无关,假设产生甲型HyNy优势株 （新亚型） 甲型HxNx变异株消失,发病率,人群抗体平均水平,大流行,流行,流行,大流行,大流行间歇期,流行,时间/年,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,出现临床症状的流感发病率 人群抗甲型HxNx毒株抗体平均水平 人群抗甲型HyNy毒株抗体平均水平,流感大流行与流行的发生,大流行的阶段
5、 (摘自WHO全球流感准备计划 - 2005),大流行的阶段 (摘自WHO全球流感准备计划 - 2005),大流行预警,第三阶段 无人-人传播，或者最多是，罕见的通过密切接触的传播,第四阶段 小范围群发性病例，有限的人-人传播，但区域的高度局限性明确表示出病毒尚未适应人,第五阶段 大范围群发病例，但人-人传播仍然局限在某个地域，表明病毒开始更好地适应人，但仍然没有达到完全可以传播的地步（真实的大流行危险）,大流行,第六阶段 大流行阶段：增高的和持续的在一般人群中的传播,中国流感大流行计划 -阶段划分和应急反应分级,应对流感大流行工作划分为三个阶段，即准备阶段、大流行阶段和结束阶段 新亚型流感病
6、毒疫情划分为一般（级）、较重（级）、严重（级）和特别严重（级），依次用蓝、黄、橙和红色进行预警 流感大流行各阶段由卫生部组织有关专家判定,我国流感大流行阶段划分和应急反应分级简明表,流感对人类社会的影响,发病率可列为各种传染性疾病之首 我国每年有1亿多人遭受流感的困扰，因流感到医院就医者超过50万人 美国每年因流感损失30-50亿美元，其中直接用于治疗流感的医疗费用占20-30%，由缺勤和生产力下降所造成的间接损失占70-80% 作为全球性监测的传染性疾病，流感不仅严重危害人类健康，而且对畜牧业等经济发展也常造成灾难性的损失，甚至还可能引起社会动荡不安，影响社会稳定,流感大流行的危害,预期发病
7、数及死亡数空前庞大。航空交通加速了新病毒的传播速度，没有足 够的时间来准备和采取干预措施。迅速超出医疗系统的负担能力，造成经济紧张、社会秩序混乱。流感大流行病毒的传播不太可能被终止但只要提前做好准备，就可以尽可能地减小大流行带来的危害,病原学,正粘病毒科（Orthomyxoviridae），俗称“流感病毒群” 双层类脂包膜的RNA病毒，呈球形或长形。 包括：人甲、乙、丙型流感病毒，动物甲、丙型。 新型甲型H1N1流感病毒：包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片断，是一种新病毒株。 本次流行的甲型H1N1流感病毒基因与既往大流行毒株基因不同，原毒株中与疾病严重性相关的大多数基因标志在此
8、次甲型H1N1流感病毒中都没有发现。,核糖包膜: 核糖蛋白 (NP) -RNA (7 or 8 片断)基质蛋白 (M)脂质双分子层血凝素 (HA)神经氨酸酶 (NA),80 to 120 nm,表面抗原,内抗原,Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87,流感病毒模式图,病原学,“H”和”N”的含义 H代表RNA片段4编码的流感病毒主要膜蛋白血凝素(HA)。在病毒感染时能识别靶细胞表面受体并与受体相结合。甲型流感病毒的HA有15个亚型。人类流感病毒只有3个HA亚型 N代表RNA片段6编码的流感病毒主要神经氨酸
9、酶蛋白。保证病毒从感染细胞释放，并防止病毒释放后形成聚集体；通过切除呼吸道粘液中的神经氨酸，防止病毒失活并提高病毒进入呼吸道上皮细胞的穿透力。甲型流感病毒的NA有9个亚型。人类流感病毒只有2个亚型。,病原学,HA的功能 能与红细胞发生凝集。 在病毒感染时识别靶细胞表面受体并与受体相结合，具有与靶细胞膜融合的活性，在感染靶细胞、决定宿主范围等方面起着重要作用。 能诱导机体产生保护性中和抗体。 在病毒感染和复制过程中也具有一定的作用，但其功能尚不清楚。,病原学,NA的功能 具有唾液酸酶活性，能切割糖蛋白、糖脂和寡聚糖表面通过酮基连接的唾液酸。 具有保证病毒从感染细胞的释放的能力。 防止病毒从宿主细
10、胞释放后形成聚集体。 通过切除呼吸道黏液中的神经氨酸，防止病毒失活并提高病毒进入呼吸道上皮细胞的穿透力。 NA抗体不具有中和病毒感染的能力 但能减轻流感的症状 病毒NA氨基酸的变化是产生耐药性及新型病毒形成的一个重要根源,病原学,M2蛋白的功能 具有离子通道作用，在流感病毒复制的早期可控制病毒核糖核蛋白的释放，启动病毒的脱壳。 在流感病毒感染的成熟过程中，M2蛋白在内质网和高尔基体等细胞器合成和进行一系列翻译后修饰，并转运到细胞膜以出芽方式整合到成熟病毒粒子囊膜上，HA呈现成熟病毒颗粒特有的构型，具有这种HA构型的病毒粒子才有感染性。,病原学,抗原性漂移 （antigenic drift）,抗
11、原性转换 （antigenic shift）,编码HA基因点突变，累积导致了抗原位点的改变（所有流感病毒所共有的）属于量变，由点突变造成。,基因重组或动物源性抗原转换，使HA与NA同时发生变化，导致新型出现（甲型流感病毒所特有的）属于质变，大流行主要与抗原性转换有关,病毒的变异,病原学,流感病毒变异与流行 流感病毒的HA和NA特别容易发生变异。 大组变异（N和H均发生大变异），大约每30-40年发生一次（世界性流行）。 亚型变异（N发生大变异，H不变或仅小变异），约10年发生一次（大流行）。 变种变异（N和H均小变异），常发生（小流行） 。 自1918年以来，甲型病毒已发生了甲0、甲1、甲2、
12、甲3和新甲1型五次大变异，自50年代以来发生过三次世界大流行,其它规模的流行则不计其数。,病原学,流感病毒不耐热,对热相当敏感。56以上的环境中数分钟即失去致病力，在6530分钟、1002分钟即可灭活。 阳光直射4048小时、紫外线照射可迅速灭活流感病毒。 紫外线和各种消毒剂如酒精、石炭酸和漂白粉等均可使病毒灭活。肥皂和去污剂对流感病毒亦有灭活作用。,流行病学,传染源 发病期病人为主要传染源，隐性感染者。 病猪及携带病毒的猪亦可为传染源。 人间流感：病人自潜伏期末到发病后5日内均可有病毒从鼻涕、口涎、痰液等分泌物排出。传染期约1周，退热后日传染性消失。,流行病学,传播途径 空气飞沫传播：随咳嗽
13、、喷嚏、说话等方式传播。 接触传播：病毒污染的茶具、食具、毛巾等间接传播。 密集接触的时候很容易传播，故流感流行一般先从大城市开始，以后波及农村。 易感者 普遍易感。,流感流行地区的划分,无甲型H1N1流感确诊病例的国家或地区。 出现散发甲型H1N1流感确诊病例的国家或地区 指仅出现散发的输入性确诊病例，散发病例间有明确的流行病学联系，尚未出现病毒的持续人间传播或基于社区水平的流行或暴发（如居民社区、学校、托幼机构、医院、厂矿企业、公司等场所的出现流行或暴发）。 甲型H1N1流感流行的国家或地区。,一般人群,感染人群:520%,出现症状： 感染人群的10%,死亡: 感染人群的0.1%,全球流感
14、的流行病学,Morbidity & mortality rates,94%的死亡发生在60岁以上人群中,0 至 59 岁 6%,70 至79 岁 28%,80 岁54%,60 至 69 岁12%,Sprenger MJW ,Beyer WEP, Kempen BM., Mulder PGH and Masurel N.Risk factors for influenza mortality? In: Elsevier Science publishers B.V Options for the control of influenza II. 1992:15-23,流感相关死亡 : 年龄分布,
15、临床表现,流感样症状 发热（腋温37.5）、流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽、头痛、肌痛、乏力。 少数患者有胃肠道症状：呕吐和（或）腹泻。,临床表现,流感的合并症 流感可引起肺炎、心肌炎、脑炎。老幼体弱者易并发细菌性感染 Reyes综合征：肝脏、神经系统并发症。多见于216岁的儿童 若体温持续超过390C，应警惕重症倾向 高龄患者和婴幼儿危险性高 诊治及时者预后较就诊晚者好,实验室检查,外周血象：白细胞总数一般不高或降低。 病原学检查 病毒核酸检测：以RT-PCR（最好采用real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本（咽拭子、口腔含漱液、鼻咽或气管抽取物、痰）中的甲型HINI流感病毒核酸，结果可呈
16、阳性。 病毒分离：呼吸道标本中可分离出甲型HINI流感病毒。合并病毒性肺炎时肺组织中亦可分离出该病毒。 血清学检查：动态检测血清甲型H1N1流感病毒特异性中和抗体水平呈4倍或4倍以上升高。,诊断,原则 结合流行病学史、临床表现和病原学检查做出诊断。 早发现、早诊断是防控与治疗的关键。,诊断,疑似病例（suspected & probable case） 符合下列情况之一即可诊为疑似病例： 发病前7天内与甲型H1N1流感疑诊或确诊病例有密切接触（在无有效防护的条件下照顾患者，与患者共同居住、暴露于同一环境，或直接接触患者的气道分泌物或体液），出现流感样临床表现。 发病前7天内曾到过甲型H1N1流感流行的国家或地区（出现病毒的持续人间传播和基于社区水平的流行和暴发） ，出现流感样临床表现。 出现流感样临床表现，甲型流感病毒检测阳性，但进一步检测排除既往已存在的亚型。,
