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1、人类生化遗传病 肿瘤遗传学 表观遗传学,第九章 人类生化遗传病,分子病基因突变 Pr质、量异常 功能障碍 酶蛋白病基因突变 酶质、量异常 代谢紊乱第一节 分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram证明 链6位谷aa 缬aa,功能分类： （1）运输性蛋白病血红蛋白病 （2）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病 （3）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症 （4）膜转运蛋白病球形细胞增多症 （5）受体蛋白病家族性高胆固醇血症 （6）胶原蛋白病Marfan综合症、成骨不全,一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）珠蛋白分子结构、合成量的异常WHO：1.5亿人携带致病基因28000万个血红蛋
2、白分子/细胞,2,（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化 1、正常血红蛋白的分子结构：6类Hb复合蛋白质（1对-141aa； 1对非-146aa）四聚体珠蛋白肽链： 类 、 （原始；zita ）类 、G（甘136）、单体 A （丙136）、 （4个） （Delta）、（原始 ）血红素辅基,3,What is Hemoglobin?,血红蛋白 （Hemoglobin）,血红素（hoem、heme）,珠蛋白 （globin）,4,2、血红蛋白的发育变化协调平衡出现交替消长正常血红蛋白的组成和发育变化发育阶段 血红蛋白类型 分子组成胚胎 Hb Gower I 22Hb Gower II 22 HbP
3、ortland 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ）胎儿 HbF 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ）（8周，16周，出生）成人 HbA 97% 2 2 HbA2 2% 2 2 HbF （少量）,5,（二） 人类珠蛋白基因及其表达紧密连锁 ； 进化、重复形成；排列次序与发育表达次序一致1、类珠蛋白基因簇（globin gene cluster）,11p15.5,4,假基因：HB,16p13.33-p13.11,6,11p15.5,7,2、类珠蛋白基因簇（ globin gene cluster）,假基因： ,G链,链,A 链,链,链,假基因：HBBP,3、珠蛋白基因的表达（组织特异
4、性、时间特异性）基因的表达基因的2倍，平衡第11号染色体基因的表达胚胎期 胎儿期 成人期（卵黄囊） （胎儿肝脾） （骨髓）Hb Gower I HbA 22 2 2 Hb Gower II HbF HbA2 22 2 2 2 2HbPortland 2 2,第 16 基 号 因 染 的 色 表 体 达,8,(三) 血红蛋白病的分类异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常地中海贫血珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）1949年，Pauling 发现 HbS；1181种（40%致病）,9,（1）异常血红蛋白病的种类 1）. 镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。原因： HbA（ 链
5、6位GAG 谷aa） HbS（ 链6位GTG 缬aa） 电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。,10,HbS HbS纯合子 早期死亡，预后不佳HbA HbS杂合子 大部分无临床症状。细胞镰状；轻慢贫血AR遗传， 11p15.5 （ 链）,11,HbS 镰型细胞贫血,12,2）. 血红蛋白M病（ Hb M病）：高铁血红蛋白血症；AD遗传Fe原子特定的组aa连接（ 87， 92）作用（ 58， 63）密码子碱基置换，组aa被替代Fe2+ Fe3+ 丧失与氧结合能力组织供氧不足，紫绀、继发性
6、红细胞增多。,13,3）. 不稳定血红蛋白病：80种以上，不完全显性遗传Heinz小体不稳定血红蛋白，自发、氧化剂作用变性为变性珠蛋白小体。Hb Bristol不稳定血红蛋白病（先天性Heinz小体溶血性贫血）：ADHbA（ 链67位缬aa） Hb Bristol （ 链67位天冬aa） 变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。,14,4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病：氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低Hb Yakima 99天冬aa变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。Hb Kansas 102天冬酰
7、胺变为苏aa，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀。,15,（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变 1）置换突变：单个碱基替换。错义突变 镰状细胞贫血基因第6位密码子 GAG GTG 链6位谷aa 链6位缬aa中国人 HbE基因第26位密码子 GAG AAG 链26位谷aa 链26位赖aa,16,无义突变提前终止肽链合成 Hb Mckees-Rock, 链144aaTAT TAA链145位酪aa 终止密码终止密码突变延长的异常珠蛋白链 Hb Constant Spring病， 链172aaTAA CAA 链142位终止密码 谷氨酰胺,17,2）移码突变：1或2个碱基的缺失或插入，其后碱
8、基依次位移重新编码。 Hb Wagne 基因第138位丝aa密码子 TCC(丝氨酸）丢失1个C，第142位终止密码TAA变为可读密码AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。链146aa,18,3）整码突变：三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应aa 。Hb Gun Hill链第91位-第95位5个aa 缺失Hb Grady 链第117-119位插入苯丙aa -苏aa-脯aa,19,4) 融合突变,融合基因（fusion gene):染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。,20,21,HBB/HBD,HBD/HBB,Hb Lepore
9、的链是gene（HBD/HBB）编码，由和链融合而成，其肽链的N端同链，C端同链，所以叫做链。 Hb anti-lepore的链是gene（HBB/HBD）产物，其N端同链，C端同链，叫链 。,22,2、地中海贫血（thalassemia）地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血合成速率降低， 链非链数量不平衡 （1）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链地贫， 地贫。,23,1） 地中海贫血(-thalassemia ),是由于链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 16p13 表现为16号染色体上1个到4个gene（HBA）的缺失或机能障碍。,24,地中海贫血的类型名称 基因型 缺失基因 链的合
10、成 症状Hb Barts（ 4） 0 / 0 - - / - - 0 死胎；死产 胎儿水肿综合症 新生儿死亡Hb H（ 4）病 / 0 - / - - 25% 溶血性贫血标准型（轻型） A / 0 / - - 50% 无症状地贫 / - / - 50% 静止型地贫 A / / - 75% 无症状正常 A / A / 100% 正常,25,Hb Barts胎儿水肿综合征,链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbF（22），结果多余的链聚合成四聚体（4），导致Hb Barts。Hb Barts有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短小，
11、腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。,26,27,HbH病,是4个gene中有3个缺失或机能障碍，基因型为0/或（-/-），链相对过多，形成四聚体（4），导致HbH。HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致4解体成游离的单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种溶血性贫血。,28,2） 地中海贫血 -thalassemia,是指链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 全世界1.5亿人携带 地贫基因 重型地中海贫血是珠蛋白突变的HBB基因纯合体。链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有HbA或HbA量很低，链的合成相对增加，使HbF升高。,29,“过剩”的链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在20岁前死亡。 AD遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1%,
