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1、镰刀细胞性贫血,制药111 刘珺,一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有烧灼感。患者既往有症状，有时需要住院。检查发现，体温正常，没有急性疼痛。其家族其他成员没有类似的表现。患者结膜和口腔粘膜稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常，患者的白细胞计数升高，为17,000/mm3。而其血红蛋白含量降低，为71g/L。尿液分析显示有大量的白细胞。,诊断：镰刀细胞性,初步诊断分析,双侧大腿和臀部疼痛：镰变的红细胞可使血液黏滞性增加，血流
2、缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢，关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。,感觉疲乏：机体氧供应不足尿道有灼烧感：镰变的红细胞会引发炎症反应，发生在尿道时，导致尿道疼痛，尿液流出时，就会有灼烧感。体温正常：炎症发生，通常会导致体温上升，然而贫血患者通常伴有低热，约为37.238.2，综合作用，即体温正常。结膜和口腔黏膜稍微苍白：结膜为衬贴于眼睑内面和眼球表面的一层柔软、光滑而透明的薄膜。在正常活体上，结膜红润，透过之可观察到其深面的毛细血管；皮肤、指（趾）甲床、口唇与口腔粘膜和眼结膜颜色苍白，是贫血最突出的体征。温度、情绪
3、、皮肤色素等多种因素可以影响皮肤和口唇色调。如周围环境的温度和情绪状态可以影响皮肤毛细血管的收缩或舒张而影响其颜色；皮肤和口唇色素多者容易掩盖出现的苍白，而结膜，口腔黏膜的苍白无法被掩盖，而有性状表现。,白细胞计数升高：正常值400010000/mm3,炎症反应导致其值升高。 血红蛋白含量降低：红细胞发生镰变，携带氧气的能力下降，血红蛋白可以携带氧，故血红蛋白含量降低 尿液中有大量的白细胞：镰形红细胞难以通过微循环，加上凝胶化结构使血液粘滞性增加，阻塞微循环，根据血管闭塞的部位不同，导致不同器官的病变，如肝、肾、脑、心损伤等肾损伤导致尿液的滤过异常，血液中的大量白细胞进入尿液，随尿排出。,什么
4、是镰刀型细胞贫血症？,镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年，一个黑人青年到医院看病，他的症状是发烧和肌肉疼痛，经过检查发现，他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症，他的红细胞不是正常的圆饼状，而是弯曲的镰刀状。后来，人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。,是血红蛋白分子遗传缺陷造成的一种疾病，病人的大部分红细胞呈镰刀状。血红蛋白是个四聚体蛋白， 血红蛋白和肌红蛋白的氧合曲线不同， 血红蛋白是个别构蛋白， 因此镰刀型细胞贫血病是一种分子病。 它是一种遗传性贫血症，属隐性遗传。是基因突变产生的血红蛋白质分子结构改变的一种分子病。患者的红细胞缺氧时变成镰刀形（正常的是圆
5、盘形），失去输氧的功能，许多红血球还会因此而破裂造成严重贫血，甚至引起病人死亡。,镰刀型细胞贫血症临床表现,患者出生半年后，症状和体征逐渐出现。由于早年发病患者多有生长和发育不良，一般状况较差，易发生感染尤其是肺炎球菌性感染，此与劳累、脾功能受损有关有贫血、黄疸和肝、脾大，心、肺功能常受损，可发生充血性心力衰竭。肾脏受累可表现为等渗尿血尿、多尿，部分患者发展为肾病综合征、肾功能衰竭。骨质疏松，导致脊柱变形呈双凹形或鱼嘴形股骨头无菌性坏死，而另一方面骨骼梗死又可导致骨小梁增加和骨质硬化。眼部症状由视网膜梗死、眼底出血、视网膜脱离等病变引起。神经系统表现有脑血栓形成、蛛网膜下隙出血。男性患者可有性
6、功能不全。下肢皮肤慢性溃疡是常见的体征。,病理生理基础学是什么？,本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发生镰变，其分子基础是含有大量的HbS分子，使红细胞变成镰刀状。 镰变细胞引起血粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧、甚至坏死，产生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。 同时镰形细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。,僵硬的镰形红细胞难以通过微循环，加上凝胶化结构使血液粘滞性增加，阻塞微循环引起局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。根据血管闭塞的部位不同，导致不同器官的病变，如肝、肾、脑、心损伤等又由于这种镰变红细胞的变形性降低，易在脾和
7、肝阻留破坏，出现溶血性贫血症状。选自【医学遗传学】第二版446页,镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？,非洲和美洲的黑人为主，杂合子状态者占非洲黑人的20%，美国黑人群的8% ，此外也见于希腊、意大利、土耳其、中东、土著印第安人及上述民族长期通婚的人群。 杂合子之间通婚，其1/4 子女为纯合子。而在我国见于两广及香港、台湾。本病多见于非洲、美洲黑人，也见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长期通婚的人群。1987年我国首次报道此病，但其亲代系非洲黑人。,为什么患者的红细胞会变成镰刀状？,根本原因是基因的改变，第十七位的碱基T由A代替，最终导致翻译出的蛋白质改变，即导致细胞镰化的直接原因
8、，原本的谷氨酸被缬氨酸所代替，谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种疏水性导致导致血红蛋白的溶解度大大降低，当氧分压低时(如血液流至毛细血管处)，HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞的变形性降低可引起溶血。,正常红细胞与镰刀形红细胞对比,产生镰型细胞贫血症的机制：,单个碱基的突变,氨基酸的改变,蛋白质性质发生变化，直接产生性状变化。,正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形红细胞 缺氧时表现贫血症。,如何界定异常血红蛋白病与地中海贫血？,镰状细胞病的特征是红血球形状发生突变，由平滑的圆圈形状改变为新月形或半月形。畸形细胞缺乏可塑性，会阻塞毛细血管
9、，阻碍血液流动。这一状况导致红血球存活期缩短，继而发生贫血，通常称之为镰状细胞贫血。镰状细胞病患者血液含氧量低并且发生血管堵塞，可导致出现慢性和急性疼痛综合症、重度细菌感染和坏疽(组织坏死)。地中海贫血也是遗传性血液异常。地中海贫血患者的红血球中无法产生足够的血红蛋白，向身体各个部位送氧。当红血球里没有足够的血红蛋白时，氧气则无法到达身体各个部位。这时器官就会缺氧，也就无法正常活动。地中海贫血主要分为两种，即型和型，以组成正常血红蛋白的两条蛋白链命名。型和型血红蛋白有轻度和重度两种病症。,镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白质的改变）？,其发病的分子基础是：正常血红蛋白的链上的第6位谷氨
10、酸被缬氨酸所替代；是由于编码谷氨酸的密码子GAG突变为编码缬氨酸GUG，即GAGGUG，实际上是决定多肽链那条DNA分子上一碱基发生了改变，即AT。从而造成异常血红蛋白的生成，导致镰刀状细胞贫血症。,2018/10/5,13,人血红蛋白（HBA2）由哪些肽链组成？这些肽链在一级结构上有何差别？,正常的血红蛋白是由两条链和两条链构成的四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接。链由141个氨基酸组成，链由146个氨基酸组成。,血红蛋白的链和链的空间结构有何特点？维持血红蛋白的四级空间结构的力量包括哪些化学键？,(1) 血红蛋白是由四条多肽链组成的二条链(每条链含141个氨基酸残基)和二
11、条链(每条链含146个氨基酸残基)。每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。 选自【血液病】黄晓军主编及生物化学教材,异常血红蛋白病与地中海贫血的异同点,就现在的医学技术,修复缺陷基因并非不可能,但有一定风险,现在应用基因转移技术基因转移技术是基因治疗的关键技术之一.基因转移的途径有两类,一类是invivo（体内）,即活体直接转移,是将带有遗传物质的病毒,脂质体或裸露的DNA直接注射到试验个体内;另一类是exvivo（离体）,称为回体转移,是将试验对象的细胞取出,在体外培养并到入基因后,
12、将这些经过遗传修饰的细胞重新输回到试验个体体内.exvivo方法比较经典,安全,效果容易控制,但缺点是步骤多,技术复杂,难度大,不容易推广;invivo方法操作简便,容易推广,缺点是方法尚未成熟,存在疗效短,免疫排斥和安全性等问题,但它是基因转移的方向,只有invivo基因转移方法成熟了,基因治疗才能真正走向临床.镰刀性细胞贫血症一般还是以保守治疗为主,以上疗法只是在理论阶段 。,治疗方案,一氧化氮或可减轻镰刀形红细胞贫血症患者痛感 吸入一氧化氮（）气体，也许能减轻镰刀形红细胞贫血症患者的痛感。这是美国科学家最新研究成果，但仍需进一步人体临床试验。镰刀形红细胞贫血症是一种遗传性疾病，主要由人体
13、内合成血红蛋白的基因突变引起。其一奇怪特征是，血液中的红细胞会由正常的圆形变成镰刀状。医学界传统观念认为，变形的红细胞会堵塞血管，使血液和氧供应量减少，造成了溶血性贫血，并导致患者关节、四肢等部位周期性地感觉剧痛。,美国国家卫生研究所格拉德温等人的最新研究发现，对这种痛感起重要作用的可能还有由变形红细胞释放进入血液的血红蛋白。血红蛋白存在于极易碎裂的红细胞中，其功能是运送氧到血液中去。研究人员发现，当这些血红蛋白以自由状态进入血液循环后，其与一氧化氮产生反应的速度，将比在红细胞中时快出上千倍，一氧化氮因此而被过度“清除”。格拉德温等人日在网络版自然医学杂志发表论文指出，一氧化氮能够通过松弛血管
14、而调节血压，当它被自由循环的血红蛋白“清除”后，血管可能产生不必要的收缩，从而进一步加重患者的病痛。这一新结果意味着，吸入一氧化氮气体，也许可以缓解镰刀形红细胞贫血症患者的痛感。,预后预防,预后： 镰刀型细胞贫血症是一种严重疾病若无良好的医疗条件，患者多于幼年死亡。如有较好的医疗条件患者可能生存至成年。妊娠使心力衰竭、梗死、贫血加重并易发生流产和死胎。感染、心力衰竭、梗死危象引起的休克、中枢神经系统并发症可成为死因。,预防： 本病预后不佳且缺乏有效疗法，故应注重预防，提倡优生，进行婚前和产前检查。采用聚合酶链反应(PCR)和寡核苷酸探针(ASO)方法或采用PCR和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)方法，在妊娠早期即可作产前诊断，防止纯合子患儿的出生。,Thank you,
