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1、药物性肝病- Drug-induced liver injury，DILI 中国2015年药物性肝病指南解读,上海同济大学附属东方医院 消化内科 刘菲,肝脏,肝脏人体最大的代谢器官，成人约1500g 500多种酶，每天完成700种生化反应 临床肝功能包括美沙西丁等代谢实验，不超过30项，人类对肝脏了解甚少 目前还没有一个成熟的生物人工肝完全替代肝脏，而使患者长期存活。,概念,药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝
2、损伤1,2,3。 TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。 DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一1，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡4。 迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。,DILI网络和数据库,美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）2。2012年发布了LiverTox网站（http:/www.livertox.nih.gov）5，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于
3、有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南3。 我国于2014年发布了中国HepaTox网站（http:/www.hepatox.org）6。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。,指南出台背景,近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指
4、南。 本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。,发病率、流行趋势全球,在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000 20/100 000或更低1,7。 2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 0001,8。,发病率、流行趋势中国,我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者4,9,10，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20
5、%4；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。 我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势4。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等7，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异4,9,10。,引起DILI的药物,已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（
6、含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等3,8。 不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。,引起DILI的药物,在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。 对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。 TCM-NM-HP-DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16%1，美国DILIN数据显示HDS占DI
7、LI病因的20%以上。 国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。 国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等4。,Michael D. Leise. Mayo Clin Proc.2014;89(1):95-106,我国药物性肝损伤病因演变的Meta分析。医学与哲学2013年10月第34卷第10B期,流 行 病 学,2,我国药
8、物性肝损伤病因演变的Meta分析。张智峰等 医学与哲学2013年10月第34卷第10B期总第487期,2016年本院收住院药物性肝损,共7人，年龄45-79岁，男性4人，女性3人。 服用药物有NSAIDS 类药物：芬必得（即布洛芬）、尼美舒利、泰诺（酚麻美敏片）； 抗结核药：异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺降血脂药：立普妥（阿托伐他汀）， 中药：补肾安神口服液（多种中药成分，含何首乌），国外购买的助眠药（SLEEP，成分为中药制剂如缬草、甘草、啤酒花、茯苓、知母），,2015 年药物性肝损伤诊治指南发病危险因素,1 遗传学因素HLA以及药物代谢酶的基因多态性等 2 宿主固有因素年龄、性别、妊
9、娠、营养不良、肥胖、糖尿病、基础肝病 女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。 妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。,2015 年药物性肝损伤诊治指南发病危险因素,3 环境因素吸烟、饮酒、感染等：过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险3。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。4 药物因素种类、用量、代谢特点、交叉
10、致敏作用、药物间相互作用、复方制剂等,基础疾病,有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，HBV或HCV感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加12。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可
11、能危险因素11,2015 年药物性肝损伤诊治指南,2015指南明确了 DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义。 耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据； 适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常； 易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性缓解。 准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。,2015 年药物性肝损伤诊治指南,DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的上游事件以及肝脏靶细
12、胞损伤通路和保护通路失衡构成的下游事件。 药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和（或）其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI13。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。,2015 年药物性肝损伤诊治指南,特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等相代谢酶系和多种相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI
13、的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件。,发病机制,5,固有型DILI： (直接肝损伤),存在量-效关系,在动物模型中可以被复制，可通过控制药物剂量进行预防，引起这类肝损伤最典型、最常见的药物就是对乙酰氨基酚。,特异质性肝 损伤：IDILI,难以预测，无药物剂量依赖性，与用药疗程及应用途径也无相关性，潜伏期、病
14、程临床表现的差异性较大。,发病机制,5,肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为：第I相反应依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统，是一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系。 第II相反应与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合后水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外。 第III相反应转运分泌，由胆汁排泄。,药物P450自由基团 亲电子基团脂质过氧化 共价结合胞膜破坏 释出酶类释出溶酶体酶 损害肝细胞的结构和功能：Ca自稳机制膜泵系统线粒体系统细胞骨架细胞死亡,药物直接毒性作用示意图,发病机制,5,直接肝损伤,发病机制,5,特异质性DILI,
15、遗传易感性,代谢特异性肝损伤,免疫特异性肝损伤,线粒体损伤机制,胆道损伤机制,特异质性DILI分子机制,Camilla Stephens, RauJ. Andrade.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014, 14:286292,2015指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进恢复性组织修复（RTR）的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 两阶段模型阶段： I 是 DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制
16、有关，而阶段 II 是肝损伤的进展或消退阶段，与 RTR 的缺乏或充分相对应。,2015 年药物性肝损伤诊治指南 DILI 的病理分类,根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤； 根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型； 根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）。 总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。,2015 年药物性肝损伤诊治指南 DILI的临床表现,急性DILI的临床表现通常
17、无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生物化学指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状3,4。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。 慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现18。,
