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1、结外NK/T淋巴瘤的诊疗,概述,结外NK/T细胞淋巴瘤extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL是WHO2008年发布的关于淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型。大部分恶性细胞来源于 NK细胞(CD2+ ，CD56+ ，胞质CD3+ 及EBV+ )，但也有很少一部分来源于表达EBV+CD56- 的细胞毒性 T细胞，约占恶性淋巴瘤的2-10%。 在亚洲国家以及部分南美洲国家中发病率高，约占总发病人数70%以上，而在欧美国家发病率低，仅占21%左右。 以面部中线部位的破坏为特征，并与EBV密切相关，好发于中青年男性。男女患病比例为2-3
2、.3:1 ，中位年龄为45-50岁。,临床特征,2008年WHO分类中，成熟NK细胞肿瘤被分为2个亚型：ENKL（鼻型）和侵袭性 NK细胞白血病。NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型。然而，ENKL 可能还存在鼻外表现。ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。发病率约3:1。,ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞或鼻出血。如发生在皮肤，可表现为结节溃疡和粘膜红斑等;如发生在胃肠道可引起腹痛、肠梗阻，甚至肠穿孔。还有极少数病例发病时即表现为全身播散，多数病例伴有B症状(6个月内不明原因的体重下降
3、10%; 原因不明的发热; 盗汗) 和嗜血细胞综合征(1.发热;2.血细胞减少;3.肝脾肿大;4.骨髓增生减少或增生异常; 5.肝功能异常) 。两者骨髓累及率低，中枢神经系统侵犯少见。,与鼻型患者相比，大部分鼻外型患者为疾病晚期（68%vs27% ），肿块5cm(68%vs12%) ，超过2个鼻外病变部位（55%vs16% ），LDH水平升高（60%vs45%）和B症状（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的预后较好，5 年OS 率（42%vs9%）较高，中位 OS（19 个月vs. 4 个月）更长。根据国际T 细胞淋巴瘤项目的结果，所有 ENKL 患者的 5 年总体生存（OS）率为 32%，
4、中位 OS 约为 8个月。,诊断,组织病理学特征弥漫性淋巴瘤浸润、血管中心性、血管破坏性生长模式，导致组织缺血和坏死，以及粘膜部位溃疡。淋巴瘤细胞多种多样，但是通常为中等大小或小细胞和大细胞混杂在一起。诊断活检中坏死很常见，而且很可能会延误诊断。活检样本应当包括病变的边缘，以便增加包括活性组织的机会。即便是在没有明显受累的区域，多次鼻咽活检也有可能是有效的检查方法。,典型免疫表型CD20-、CD2+、胞浆 CD3+(表面CD3-)、CD7+、 CD8+、CD45RO+、CD43+、 CD56+、 T细胞受体(TCR)-、TCR-、TCR+、TCR和Ig 基因通常是生殖细胞系（NK细胞谱系）EB
5、V-EBER+。已经报告Ki-67表达可用于预测 I/II 期ENKL（鼻型）患者1.2。高Ki-67表达（65%或更高）与较短OS和无病生存期（DFS）相关。在多因素分析中，发现Ki-67 表达及原发受累部位是总体生存期（OS）和无病生存期（DFS）的独立预后因素1。,1. Kim SJ, Kim BS, Choi CW, et al. Ki- 67 expression is predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal NK/T- cell lymphoma, nasal type. Ann Oncol 20
6、07;18:1382- 1387. Available at: 2 . Yasuda H, Sugimoto K, Imai H, et al. Expression levels of apoptosis- related proteins and Ki- 67 in nasal NK / T- cell lymphoma. Eur J Haematol 2009;82:39- 45. Available at:,确诊必须依赖于组织病理学检查和充分的免疫表型分型。EBV 感染始终存在，应当通过EBV 编码RNA 的原位杂交技术（EBER-ISH）测定。如果EBER-ISH 结果为阴性，则提示
7、应进行血液病理学检查以鉴别诊断。,检查,体检：对鼻咽部受累做完整ENT 评估（包括韦氏环），并评估睾丸和皮肤。 检测：血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、生化常规、血清尿酸、以及乳酸脱氢酶（LDH ）水平。 检查：胸部、腹部和盆腔增强CT扫描，或带诊断质量CT的PET -CT扫描。除了鼻腔、硬腭和颅前窝的专用CT扫描，初始检查还必须进行鼻咽部MRI 扫描。如果考虑使用含蒽环类药物或蒽二酮方案，应对患者进行MUGA扫描或超声心动图检查。 推荐进行骨髓活检和穿刺。诊断时骨髓受累并不常见，且仅见于不到10% 的患者中。,形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER- ISH 检测，如果为阳性，则考虑为
8、受累。EBV DNA病毒载量与临床分期、疗效以及低生存率间有着很好的相关性1.2。EBV DNA 6.1x107拷贝/mL 或更高与无病生存期短相关。对于选定的病例有助于诊断的检查：育龄期妇女进行妊娠试验、讨论生育问题和精子储存、HIV检测计算NK/T细胞预后指数,1. Au W - Y, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein- Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV - positi
9、ve lymphomas in immunocompetent patients. Blood 2004;104:243- 249. Available at: 2. Kim HS, Kim KH, Kim KH, et al. Whole blood Epstein - Barr virus DNA load as a diagnostic and prognostic surrogate: extranodal natural killer/T- cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2009;50:757- 763. Available at:,国际预后指数（IPI
10、）-ENKL 患者的使用受到限制。Lee 等人根据一项包括了 262 位患者的大型回顾性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一个专用预后模型1。该模型根据是否存在4 种预后因素（B 症状、疾病分期、LDH 和局部淋巴结受累）划分了生存结局不同的4 个风险组。大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案放疗（RT）。没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。对于存在 2 项危险因素（3 组：中高危）和3 或4项风险因素（4 组：高危）的患者，对应的生存率分别为 34%和7%。 肿瘤局部入侵（LTI）（定义为骨侵袭和/ 或穿孔或侵袭皮肤），
11、也与I/II期患者完全缓解的可能性低、无病生存率（DFS）缩短以及全身衰竭的高发生率（65%）有关2。,1. Lee J, Suh C, Park YH, et al. Extranodal natural killer T- cell lymphoma, nasal - type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 2006;24:612- 618. Available at: 2. Kim TM, Park YH, Lee SY, et al. Local tumor invasi
12、veness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E) extranodal NK/T- cell lymphoma, nas al type. Blood 2005;106:3785 - 3790. Available at:,分期,淋巴瘤缓解标准,治疗方案选择,任何期的ENKL 患者参加临床试验都是最佳选择。,推荐的剂量为50Gy,放疗50Gy和3个疗程的DeVIC；或放疗40-52.8Gy加顺铂化疗并继以3个周期的VIPD,SMILE继以放疗45-50.4G
13、y或 VIPD继以放疗45-50.4Gy,AspaMetDex 或SMILE 方案,一项对局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顾研究发现，单独放疗的CR 率高于单独化疗(83%vs20% )；在接受化疗继以放疗的患者中，CR 率提高至81%1。对于单独放疗组（66% ；n=31 ）、放疗继以化疗组（77% ；n=34 ）和化疗继以放疗组（74%；n=37 ）中的患者，5 年OS 率相似。,1. Li Y- X, Yao B, Jin J, et al. Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasa
14、l natural killer/T - cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:181 - 189. Available at:,JCOG0211: I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；淋巴结受累、B 症状以及LDH 升高）接受同时放疗（50Gy ）和3 个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂，简称 DeVIC）。中位随访 32个月，2 年OS率为 78%，而CR 率为77% 。韩国研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗（40-52.8Gy ）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米
15、松（VIPD）进行了评估，也报告了类似结果。根据 NK/T细胞预后指数，其中9 位患者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR 率为73%，经VIPD化疗后，增至80%。预期的 3 年PFS 和OS率分别为85%和86%。,ENKL 淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P - 糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。几项研究证实L -天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。,ORR 和CR率分别为78%和61%。中位无进展生存期（PFS）和 OS 均为 1 年,其 ORR 和CR率分别为 79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差
16、异。,早期患者Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率为79%，未达CR者联合放疗，总体CR率可达93%，3年OS为80.4%。,Lee kw,Yun T,Kim DW,et al.First-line ifosfamide, methotrexate, etoposide and prednisolone chemotherapy +/- radiotherapy is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphomaJ.Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1282,进展期的NK/T细胞淋巴瘤患者有研究报道，一线均接受含蒽环类药物(CHOP ) 化疗失败，二线均采用IMEP方案治疗，RR为43.8% ，CR为37.5%，5年OS为24.8%, 进一步分析发现，一线化疗敏感的患者进展后再采用IMEP方案的 CR率(60% )明显高于一线耐药的患者(17.6% ) ，由此作者认为IMEP方案可以作为一线CHOP 敏感患者的二线治疗方案。,
