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1、HPV感染与宫颈癌临床免疫学检验教研室 马淑君,看看这位英年早逝的艺人， 她死于宫颈癌,主要内容,什么是宫颈癌？ 关于HPV 宫颈病变与HPV感染有什么关系？ 宫颈癌筛查指南 几种筛查方法介绍 如何预防宫颈癌？,一、什么是宫颈癌？,什么是子宫颈癌？,子宫颈癌又称宫颈侵润癌，简称宫颈癌，由癌前病变逐步发展而来的。是目前唯一病因明确、可以预防的恶性肿瘤。,子宫颈癌现状,女性第二大常见恶性肿瘤 全世界每年新病例数为56.5万 在发展中国家宫颈癌的发生率为发达国家6倍，有50%的病例发生在中国和印度 中国每年新病例为18.15万 中国每年有3万多的妇女死于宫颈癌,现在基本明确宫颈癌的病因就是高危型HP
2、V的持续性感染 感染HPV病毒到发展成浸润癌需要大约十年的历程，只要定期进行妇科健康检查，就可以及早发现子宫颈癌癌前病变并加以治疗，就可预防子宫颈癌的发生,宫颈癌可以预防和治愈,二、关于HPV (human papillomaviral ,人乳头状瘤病毒),电镜下HPV,HPV,具有正常细胞永生化能力及高度种属特异性和特殊嗜上皮性，病毒DNA以整合形式存在于宿主细胞中 病毒DNA储存于具生发活性的基底细胞，呈隐性状态 HPV仅限于在人上皮中具有一定分化程度的角质形成细胞内才能增殖 皮肤、粘膜的柱状上皮和鳞状上皮是HPV侵犯最敏感之处 HPV不进入血液，不产生病毒血症,HPV感染,1030成人感
3、染HPV,性活跃人群甚至更高（5080） 好发年龄20-29岁(40%) 潜伏期: 3 周 8 月(平均 2.8 月),HPV感染转归,1%2%发生临床可见的湿疣 大多数感染无症状，成为潜伏感染或亚临床感染(SPI), 与机体天然免疫有关 一般12年内自行清除,70%女性可以于于二年内通过自身免疫消除,HPV传染,脱落角质层细胞或鳞状上皮细胞内的病毒颗粒释放 与皮损部位的直接接触，或与污染物品的间接接触 生殖器HPV感染更多的是通过性接触传播 无症状HPV生殖道隐性感染，成为HPV主要传染源，这是造成HPV感染很常见的原因,SOURCE: GRAPH ADAPTED FROM R. L. WI
4、NER ET AL., AMERICAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY 157, 218 (2003),美国某大学467女性大学生常规妇检: HPV的PCR检测结果： 生殖道HPV检出率46% 5年后60的女性被查出过HPV感染 70女性一年内生殖道HPV自行清除,根据病毒致癌性大小分为两型： 低危型HPV(非癌相关型，LRHPV) 高危型HPV（癌相关型，HRHPV）HPV感染是引起宫颈癌的主要病因,99%的宫颈癌HPV阳性，主要HPV16 、HPV18 (约占70%）1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802
5、2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22,HPV分型及致癌性,三、宫颈病变与HPV感染有什么关系？,HPV感染多数不发展成为宫颈癌，可以在9-16(8-10)个月消失; 间隔半年2次HPV（）为HPV持续感染; 28%的持续感染者 ,在2年内发展为CIN1；70% 的持续感染者4年内发展为CIN2;,HPV致宫颈癌机理图式,HPV感染,持续HPV感染,细胞分化 异常CIN,高度 CIN,宫颈癌,辅助致癌剂,免疫因素,HPV致宫颈癌进展示意,810年（100%治愈）,25年（死亡）,正常,低度 病变,高度 病变,原位癌,侵润癌,宫颈病变与H
6、PV感染的关系,HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或危险度比值比高达250。归因危险百分比超过95%；HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌,四、美国关于妇女宫颈癌筛查的最新指南意见 2009年11月20日,Level A 1. 宫颈癌的筛查应该从21岁以上的妇女开始，不要开始过早，以免在低危人群中带来不必要的恐慌，以及不必要的治疗 2. 21-29岁年龄段的妇女，应该每两年进行一次筛查。 3. 30岁以上妇女，如果没有CIN 2 或者 CIN 3，不是艾滋病病毒感染者，不处于免疫抑制状态（例如免疫病或者器官移植后患者，需要长期服用免疫抑制剂），没有子宫内的DES暴露史（通常指本人的母亲在
7、妊娠期曾经接受过不适当的雌激素治疗病史），而且连续三次筛查结果都正常，可以将筛查的间隔改为每三年一次。,4.可以选择的筛查方法，包括TCT和传统的巴氏涂片 5.如果妇女因为良性病变（子宫肌瘤，或者良性的卵巢肿瘤）已经切除了子宫，而且既往没有高级别宫颈病变的历史，可以不再进行宫颈癌的筛查 6.对于30岁以上的妇女，最佳的筛查方式是同时进行细胞学筛查（TCT）和宫颈HPV病毒检测，如果两项结果都正常，属于宫颈癌的低危人群，筛查的间隔最好在三年以上,Level B 1. 已经开始性生活，而且处于性活跃状态的21岁以下的青年女性，应该针对性传播疾病以及性行为的安全，避孕方法等进行咨询，不需要进行宫颈癌
8、的筛查，如果没有症状，也没有必要使用窥具进行阴道检查。 2. 对于65-70岁的老年妇女，如果连续三次筛查结果正常，而且在过去10年里，没有过异常的检查结果，可以停止宫颈癌的筛查。 3. 既往有过CIN2-3或者宫颈癌的治疗病史的患者，应该坚持每年进行宫颈癌筛查，至少20年。 4. 既往有过CIN2-3的患者，即使已经切除了子宫，仍应该坚持进行宫颈癌筛查。,五、几种筛查方法介绍,膜式液基薄层细胞学（TCT）,TCT将检出率提高了60%左右 目前全球运用范围最广、用于子宫颈癌癌前筛查最可靠和最成熟的方法之一 被纳入卫生部、十年百项PCC项目之一,液 基 薄 层 细 胞 学,TCT,采样,漂洗,拧
9、紧,记录,标本的采集,传统涂片,新柏氏涂片,HPV-DNA检测,HC-II （核酸杂交检测）,原理：在分子水平采用基因杂交-化学发光-信号放大的检测技术高危型：混合探针(鸡尾酒探针) 13种：16、 18、 31、 33、 35、 39、 45 51、 52、 56、 58、 59、 68型低危型： 5种：6、 11、 42、 43、44型 唯一获美国FDA认证可用于临床的HPV DNA检测技术,已获欧洲CE及中国SDA认证,HC-II 基本原理与实验步骤图示,原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测,HC2-HPV检测的特点,检测方法简单且效率高：高危HPV检测敏感度高（98%），
10、高的阴性预测值（99%）如HPV DNA检测阴性，该妇女在510年内患宫颈癌的机会几乎为零有统一的临床判定标准（1.0pg/ml为阳性）,重复性好操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响 检测范围：可同时检测13种高危型,标本采集要求,1检查前准备：三天内不要做阴道冲洗或使用阴道内药物；24小时内不要有性生活；非月经期做检查 2采样步骤：放置阴道张开器，用专用小刷子置于宫颈口与黏膜交界处逆时针转三圈，停留10秒；将小刷子放于专用试管中，折断多余部分；盖上盖子，可见小刷子存放于试管中 3标本在室温可保存二周，在4可保存三年,六、子宫颈癌的生物学预防,HPV基因结构示意图,长控制区,早期转录
11、基因区: E6、E7基因E6、E7蛋白,晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质,HPV疫苗 预防性疫苗： 针对健康人群。靶向病毒衣壳蛋白L1和L2，刺激机体产生保护性中和抗体，以阻断HPV感染。 治疗性疫苗： 应用对象为已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮基底细胞内复制的病毒和HPV导致的异常细胞。,乳头瘤病毒 VLP的结构模型*,VLP (20,000 kD),72 Capsomeres,L1 壳粒 (280 kD),5 x L1,L1 蛋白 (5557 kD),HPV 病毒样颗粒（VLPs） 的组装,值得注意的问题,HPV 16/18 疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险
12、的有效方式。 筛查会和疫苗接种同时存在很长的时间HPV有很多不同的致癌型别，疫苗接种可以覆盖所有的致癌型别么？,1. Sankaranarayanan R et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89 Suppl 2: S412; 2. Muoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 27885; 3. Goldie SJ et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 60415; 4. Harper DM et al. Lancet 2004; 364: 175765; 5. Goldie SJ et al. In t J Cancer 2003; 106: 896904.,“子宫颈癌是第一个有望可以预防的妇科癌肿(WHO/IARC)”“我们不可以阻断子宫颈癌的发生，但可以防止死于子宫颈癌”原因：位置表浅病因明确疾病演变时间长有较成熟的干预方法,
