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1、生育期HPV感染抗病毒策略,主要内容,HPV的研究历程 HPV病毒学基础知识 HPV感染对机体的影响 HPV检测方法 HPV感染预防 HPV感染治疗,HPV的研究历程,上世纪70年代末，Harald zur Hausen 首先提出人乳头瘤病毒(Human papilloma virus HPV)可能是宫颈癌的致癌病毒。,1977年，Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒颗粒；(Laverty CR, et al., Adenovirus infection of the cervix , Acta Cytol, 1977, 21(1): 114-117),HPV的研究历程
2、,1989年左右，Keerti Shah等发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。（Muoz N, et al., The causal link between HPV and invasive cervical cancera population-based case-control study in Colombia and Spain, Int. J. Cancer, 1992, 525:743-749）,HPV的研究历程,1995年，国际癌症研究机构 (IARC)专题讨论会通过HPV感染是宫颈癌的主要原因；,2005年，IARC/WHO推荐HPV
3、检测可以用于宫颈癌筛查；,HPV的研究历程,HPV的研究历程,2008年10月6日公布Harald zur Hausen获诺贝尔生理学或医学奖。,在“诺奖”评审委员会发布的新闻公告中，这样写道，“拉尔德楚尔豪森敢于摒弃教条，他所做出的探索性工作，让人类了解了HPV与宫颈癌的关系，促进了针对HPV疫苗的开发”。 宫颈癌也由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来预防，并被消除的第一个恶性肿瘤。,唯一病因明确，唯一可以早期预防和治疗，唯一可以彻底根除的癌症。,HPV的研究历程,病毒学基础知识,病毒学基础知识,小双链环状DNA病毒 基因组长约8Kb 直径5055nm，由72个病毒壳粒包被 嗜上皮
4、性和较高的种依赖性 自然界中呈裸核休眠状态，生存能力强。,病毒学基础知识,目前世界上已发现的110 余种HPV,大约35种型别涉及生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型2种。,病毒学基础知识,病毒学基础知识,八个基因, 根据上皮分化阶段的早、晚分别命名为早期基因（E）和晚期基因（L）,E1, E2, E5, E6 和 E7 在上皮分化的早期阶段就能表达, E4 可在上皮分化的整个过程中表达. 它们调控病毒的转录和复制,并作用于宿主的基因组,HPV16,L1: 主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分,L2: 次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点,E4：
5、结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观,E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。 通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活,HPV 的主要致癌基因E6 通过抑制 p53而阻断凋亡E7 通过抑制pRB使细胞周期失控,X,E6&E7,E2,良性湿疣,在上皮分化的终末阶段 L1&L2 开始表达，并组装形成病毒衣壳 最后完整的病毒颗粒从细胞内释放出来 大量E4 聚集溶解细胞骨架蛋白 呈现挖空细胞的外观,低水平表达，以维持病毒基因组和细胞的生长,负性调节 E6&E7保持细胞的分化和成熟确保能够产生完整的病毒颗粒,一过性 HPV 感染,E6&E7,在细胞发生恶变时 丧失分
6、化的能力 不同程度的 细胞不成熟性 DNA多倍体的出现 核的非典型性 持续的增生能力 分裂相增多,高级别 CIN,蛋白表达水平增高凋亡被阻断、细胞周期失控 细胞开始发生恶变,在病毒整合时被破坏,持续性 HPV 感染,E2,病毒学基础知识,传播途径 性接触传播丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍；相同的HPV型别可以在性伴侣中检出；与此相反，处女通常是检测不到HPV感染。,病毒学基础知识,传播途径 直接皮肤接触:也是主要的传播方式之一。 母婴传播 HPV不通过精液或血液传播,母亲,Add Your Text,婴儿,产道,产后 接触,HPV的母婴传播,HPV感染对机体的影响,HPV,
7、感染例数,总病,例数,宫颈,咽,肛门,口腔,喉,外阴,阴茎,每年病例数,0,100,000,2,00,000,3,00,000,4,00,000,5,00,000,HPV感染对机体的影响,HPV感染对机体的影响,低危型HPV感染平均持续时间是4.8个月，高危型HPV感染平均持续时间大概是8个月。HPV感染的最常见的结局是没有明显的临床表现，绝大部分会被机体免疫力自动清除。Richardson,et al. 2003,HPV感染对机体的影响,只有持续的高危型的HPV感染才会发生CIN或CC。一般平均8-24月可发生CIN1、CIN2和CIN3，再平均8-12年可发生浸润癌。,HPV感染对机体的影
8、响,CIN、 CIN 、CIN转归率 CIN中57%消退，32%持续存在，11%发展成为CIN ，若治疗，治疗后极少复发。 CIN转归率43%，约22%进展为CIN。 CIN转归率32%，可以由低级别CIN 发展而来，也可以由原无病变的上皮直接发展而来，但因均为回顾性研究，确定进展时间有一定困难。Adapted from str, Int J Gynecol Pathol, 1993,全球HPV感染与相关疾病的流行病学现状,2002年子宫颈癌: 49.3万 1,高度癌前病变: 1千万 2,低度子宫颈病变: 3千万 2（非癌前期病变）,生殖器疣: 3千万 3,致癌HPV类型,无临床症状的HPV感
9、染: 3亿 2,1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:122. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16.,非致癌HPV类型,SIL = Squamous intraepithelial lesio
10、n - CIN : Cervical intraepithelial neoplasia,HPV感染与子宫颈癌发生发展的自然史,HPV主要检测方法,1.PCR-HPV 2.HC-2 3.原位杂交,HPV基因分型检测试剂盒操作步骤,HPV基因分型检测试剂盒的结果,单重感染,多重感染,杂交膜探针分布示意图,HPV16,HPV16,HPV33,HPV53,HPV66,杂交捕获(HC)试验,HC-2的结果,是否有高危型感染 高危型包括13种HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68）,宫颈细胞样本的采集,月经期不可采集标本。（减少给受检者的损伤） 月经正常妇女
11、，在月经来潮后1018天为最佳检查时间 不可在碘试验和醋酸试验之后采集样本。（可能会抑制PCR反应） 检查前48小时内不要作阴道冲洗，不要用避孕药膏等阴道内用药物。（可能会抑制PCR反应） 检查前48小时最好不要行性生活。（一过性假阳性） 样本采集后，注意避免交叉污染。,HPV病毒感染预防,一级预防 增加免疫力 减少病毒传播机会：避免不洁性生活、安全套 预防接种,HPV疫苗,四价疫苗（HPV6，11，16，18） 二价疫苗（HPV16,18） 中国需要适合自己的宫颈癌疫苗,HPV病毒感染预防,二级预防 早期筛查,宫颈癌最佳筛查方案流程图,高危HPV检测 + 液基细胞学检查,HPV阴性 Cyto
12、ASC-US,HPV阳性 CytoASC-US,HPV阴性 CytoASC-H,HPV阳性 CytoASC-H,阴道镜检查/ 多点活检+ECC,随访 （次/35年）,随访 （次/年）,相应治疗,(+),(),细胞学检查结果,根据美国资料（5000万妇女/每年） 宫颈刮片结果 93% 妇女：正常 7%：异常 宫颈鳞状上皮细胞异常 和 宫颈腺上皮细胞异常 不典型鳞状上皮细胞（ASC）： 不典型腺细胞（AGC） （1）ASC-US AGC-倾向瘤变 （2）ASC-H 宫颈管内腺原位癌（AIS） 低度鳞状上皮内病变（LSIL） 高度鳞状上皮内病变（HSIL） 可疑鳞癌 或 / 鳞癌（SCC?/SCC）
13、,宫颈癌一般筛查方案流程图,高危HPV检测+传统巴氏涂片,HPV阴性 CytoASC-US,HPV阳性 CytoASC-US,HPV阴性 CytoASC-H,HPV阳性 CytoASC-H,阴道镜检查/ 多点活检+ECC,随访 （次/35年）,随访 （次/年）,相应治疗,(+),(),23 890(筛查人数),细胞学(-) HPV(-) 21 409,细胞学(+) HPV(-) 488,细胞学(-) HPV(+) 370,细胞学(+) HPV(+) 523,阴道镜检查 533,无病例 发现,发现 3例,发现 59例,发现 114例,HPV分型检测应用（1）-筛查,HPV分型检测应用（1）-筛查
14、,世界范围内不同地区人群感染的HPV型别不尽相同，中国不同省市感染的HPV型别的比率各有差异，北大医院在宫颈病变患者中检出的HPV16、58、52、33、31、18和51型7种常见亚型。,HPV分型检测应用（1）-筛查,1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。 2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。 3. 南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,30妇女，细胞学未见上
15、皮内病变和恶性细胞，HPV16，18建议阴道镜。2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,Plummer et al 10058例宫颈癌，8550宫颈鳞癌，1508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌 HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。 宫颈鳞癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14% 宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18占37-41%；HPV16占26-36%。,HPV分型检测应
16、用（2）-阴道镜适应征,CIN23 HR-HPV: 94.0% 常见亚型：HPV16、 33、58、31和52型 Logistic Regression分析：HPV16、33和31与CIN23相关，是主要致病型国家十五科研攻关项目,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,ASC病例的管理(ASCCP) 大于20岁人群 6个月后重复细胞学检查 高危型HPV检测（可以用残留的液基做） 阴道镜检查（40-60%）2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,
