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1、钙 拮 抗 药 牡丹江医学院 药理 付惠,钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药目前用于临床的已有30多个品种，形成庞大的钙拮抗药家族。临床应用也从心血管疾病的治疗扩大到其他系统疾病的治疗。由于钙拮抗药化学结构不同，其作用部位和作用方式也各有差异。,第一节 钙离子和钙通道,一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动,二、钙通道的类型,根椐激活方式的不同分为二
2、类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。,三、钙拮抗药的分类,根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) ：维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyr
3、idines，DHP) ：硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） ：地尔硫卓等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) ：桂利嗪、氟桂利嗪 5. 普尼拉明类 ：普尼拉明等 6. 其它类 ： 哌克昔林等,一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用，从而降低心肌的耗氧量。,第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用,2. 负性频率和负性传导作用 以维拉帕米和地尔硫卓作用最强，硝苯地平对窦房结和房室结的作用弱，因其扩血管作用强，整体情况下能反射性加快心率。,3. 对缺血心肌
4、的保护作用,心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。,(二) 对血管的作用,扩张血管。可明显舒张动脉，降低血压，对静脉影响较小。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。,(三) 对其它平滑肌的作用,钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也
5、能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。,(四) 改善组织血流的作用,1. 抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。,2. 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。,(五) 其它作用,1. 抗动脉粥样硬化作用钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程而发
6、挥作用。,2. 抑制多种内分泌腺的作用,较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。,二、临床应用,(一)心血管系统疾病 1. 高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。 2. 心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。 3. 心律失常 钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。,4. 肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯
7、地平除拮抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能，预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。5. 慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。,(二) 脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。(三) 其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。,第三节 常用钙拮抗药,一、选择性作用于血管的钙拮抗药代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等,硝苯地平（nifedipine）
8、,1. 药理作用 扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。 心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。 抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。,2.临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。 3.不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等,氨氯地平（amlodipine）,主要特点1. 起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受
9、。,3. 促进缓激肽中介的N O形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的N O含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4. 临床用于高血压、各型 心绞痛和慢性心功能不全。,尼莫地平（nimodipine）,主要特点脂溶性高，能很快透过血脑屏障。有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。,二、减慢心率的钙拮抗药,维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓 1. 两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。 2. 维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。 3. 临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。,三、其它钙拮抗药,桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine) 两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。,
