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1、丙肝继续教育,主要内容,丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断 丙肝的抗病毒治疗,病 原 学,HCV 的特性,黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;31
2、3:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,HCV电镜照片,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.,HCV 生活周期,HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白 NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋
3、酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,HCV基因组结构特点,中国丙肝防治指南,对一般化学消毒剂敏感 100 5分钟或60 10小时 高压蒸气、甲醛熏蒸等,病毒灭活方法,中国丙肝防治指南,流 行 病 学,全球丙型肝炎的流行病学,丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病例约3.5万例。,中国丙肝防治指南,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,我国是丙型肝炎的高发区，抗-HCV阳性率为3.2%， 近年来有
4、上升趋势,抗-HCV阳性率（）,国内流行病学调查,中国丙肝防治指南,抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至5059岁组的3.9%，无明显性别差异（1） 。 HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。 近年，我国丙肝发病数有明显的上升（2）,我国丙型肝炎的流行病学特点,1.中国丙肝防治指南 2.疾病监测.2005.20（12）：619,2003,年,2005,年截至,11,月,2004年,21145例,37748例,52057例,丙肝的主要传播途径,中国丙肝防治指南,接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮
5、肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播HCV,下列途径不会传播HCV,中国丙肝防治指南,高危人群,经常接触血液或血制品者 血友病患者 静脉药瘾者 血液透析者 骨髓和肾移植者 心外科患者 经常静脉注射患者 同性恋、异性恋及性滥者,丙肝自然史与预后,丙肝自然史,13周,在外周血检测到HCV RNA,出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性,3个月后,90患者抗HCV阳性,6个月,未清除者约有5085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015,30年后,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因,合并乙型
6、肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等,促进疾病发展,中国丙肝防治指南,感染时间,Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.,HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率,0,10,20,30,40,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,50,4150,3140,2130,21,感染持续时间（年）,概率,HCV 感染的预后,100 位 HCV 急性感染,Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.,病毒 - 载量 - 基
7、因型 - Quasispecies,宿主 - 性别 - 年龄 - 种族 - 遗传 - 免疫应答,环境- 酒精- HBV- HIV- 药物- 脂肪变性- 铁元素- NASH,Alberti, J of Hepatology, 1999,可能影响丙肝转归的因素,预 防,目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防预防措施严格筛选献血员 切断性传播途径 预防母婴传播,通过检测血清抗-HCV、ALT严格筛选献血员,推行安全注射,戒毒,对有性乱史者应定期检查，加强管理,建议HCV感染者在性交时用安全套,对青少年进行正确的性教育,应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间,保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,中国丙
8、肝防治指南,（ HCV RNA阳性的孕妇）,主要内容,丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断临床诊断实验室诊断病理学诊断 丙肝的抗病毒治疗,急性丙肝的诊断,流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，其他可有低热，轻度肝肿大，脾肿大，黄疸。部分患者无明显症状。实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。 有上述1+2+3或2+3者可诊断,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的临床诊断, HCV感染超过6个月。 或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎。 或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分
9、析，亦可作出诊断。,中国丙肝防治指南,慢性丙肝与肝硬化、HCC、混合感染 和肝移植后复发,慢性丙肝,最严重结果,进行性肝纤维化结果,肝硬化和HCC,与其他病毒重叠、合并,我国HCV、HBV混合感染多见,混合感染,肝脏移植后HCV感染的复发,与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关,病程比正常丙肝患者进度快,一旦移植后发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者,中国丙肝防治指南,Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.,HCV 感染：肝外表现,血液系统 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血
10、血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤,皮肤病 迟发性皮肤卟啉病 扁平苔癣 皮肤坏死性血管炎,肾脏 肾小球肾炎 肾病综合症,内分泌 抗甲状腺微粒体抗体 糖尿病,唾液 唾液腺炎,眼 角膜溃疡 葡萄膜炎,血管 坏死性血管炎 结节性多动脉炎,神经肌肉 肌无力 / 肌痛 周围神经病 关节炎 / 关节痛,自身免疫性疾病 肢端硬皮综合症,实验室诊断,血清生化学检测 ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行；急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。,中国丙肝防治指
11、南,实验室诊断,血清生化学检测 ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，且约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期的血清学标志。,中国丙肝防治指南,抗-HCV抗体检测 酶免疫法（EIA）检测抗-HCV适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。抗HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性，对于这些患者，HCV RNA的检测有助于确诊。,实验室诊断,中国丙肝防
12、治指南,实验室诊断,HCV RNA检测 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105107拷贝/ml。在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范围在51045106拷贝/ml之间，同一患者血液中HCV RNA的水平相对稳定。应注意HCV RNA检测中的假阳性和假阴性。,中国丙肝防治指南,HCV RNA定性检测 对抗-HCV阳性的HCV持续感染者需要通过HCV RNA定性试验确证 HCV RNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒定性检测为阳性即可确证HCV感染一次检测阴性不能完全排除HCV感染，应重复检查,实验室诊断,中国丙肝防治指南,HCV RNA定量检测 定量聚合酶链
13、反应（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。不同HCV RNA定量检测法有两种表示方法：拷贝/ml和IU/ml，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式(如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854 拷贝数/ml + 0.538 ),实验室诊断,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV RNA定量检测 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标.,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV基因分型
14、HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等16型分型法使用最为广泛. HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案.,中国丙肝防治指南,持续性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/AST X 酶免疫测定 X (EIA) 重组免疫印迹测定 X (RIBA*) HCV RNA 定性检测 X X HCV RNA 定量检测 X X HCV 基因分型 X,CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39.,诊断实验的效用,*不再广泛使用,对 HCV 感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2,评价
15、可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2,疗效的评估1,1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. 3. 中国丙肝防治指南,病理学诊断,病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、 评估药物疗效、预后判断等至关重要3,主要内容,丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断 丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要
16、抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗策略,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,
