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1、CYP2C19基因多态性与氯吡咯雷反应变异性的研究进展,天津市胸科医院心内科 王伟,前言 氯吡咯雷代谢和作用机制 CYP2C19遗传学变异和氯吡咯雷反应性 CYP2C19遗传学变异与血小板功能 CYP2C19基因变异与心血管事件的关系 基因变异个体抗血小板治疗的解决方案 局限性和展望,前言,阿司匹林和氯吡咯雷双联抗血小板是ACS和PCI术后预防血栓性血管事件的标准治疗 25%左右服用氯吡咯雷病人表现为抗血小板作用反应低下或无反应 9%左右发生不良心脑血管事件 氯吡咯雷反应变异性 代替氯吡咯雷抵抗或反应低下或无反应表示个体对抗血小板药物氯吡格雷的反应差异。服用氯吡咯雷期间发生不良心脑血管事件（包
2、括心源性死亡，非致死性心肌梗死，以及脑卒中等）,氯吡格雷代谢和作用机制,氯吡咯雷是噻绿匹啶类前体药需要经过生物转化发挥抗血小板作用 氯吡咯雷在肠道的吸收受到ABCB1基因编码的流出泵P-糖蛋白的影响。 一旦吸收，大约85%的药物在肝脏通过酯酶的作用转化成无活性的代谢产物，剩余的15%经过两步转化加工变成活性产物。,第一步产生2-oxo-氯吡咯雷并且受细胞色素CYP2C19，CYP1A2和CYP2B6以不同比例催化。 第二步产生活性代谢物，可能受到CYP3A4/5，CYP2B6，CYP2C19，或CYP2C9催化。反应产物不可逆结合血小板表面P2Y12受体，抑制血小板激活。,P2Y12受体正常情
3、况下与ADP结合。二者相互作用是血小板聚集的中心环节之一。 ADP既结合P2Y1受体也结合P2Y12受体。刺激前者激活GPb/a复合物启动血小板聚集，但作用短暂和微弱。,ADP刺激P2Y12放大其反应，不仅加强GPb/a激活且刺激血小板致密颗粒的释放。进一步激活血小板糖蛋白（GP）。激活可溶性纤维蛋白原和von Willerbrand 因子，触发聚集反应。 氯吡咯雷阻断ADP结合P2Y12受体明显减少血小板激活和随后的聚集反应,CYP2C19遗传学变异和氯吡咯雷反应性,大多数参与氯吡咯雷的吸收和激活CYP3A4,CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6以及靶蛋白基因P2RY12(P2Y12
4、基因)，ITGB3(GPb/a基因)对心血管事件血小板反应影响不大 而氯吡咯雷代谢的两个其他的关键酶CYP2C19和 ABCB1基因变异对氯吡咯雷效果具有重要的影响。,细胞色素P4502C19(CYP2C19),CYP2C19有超过20个位点变异。 野生型位点CYP2C19*1。最常见的无功能位点包括CYP2C19*2和CYP2C19*3。 另一个常见的位点 功能获得位点CYP2C19*17 其他位点少见并且无或少有功能,人群中CYP2C19功能缺失位点（典型是*2或*3）影响氯吡咯雷反应 亚洲人群大约30-50%，高加索人11-16%，14-25%非裔美国人。10-25%的亚洲人，2-3%的
5、高加索人和4%的非裔美国人表现为代谢不良表型。,CYP2C19*2和*3位点缺失占代谢不良表型的95%以上。 CYP2C19*17位点频度据估计在高加索人为18-27%.非洲人和非裔美国人17-18%，亚洲人约为0.5-4%。,表1 常见不同种族CYP2C19位点变异的频度,CYP2C19基因分型和基因型分类,单核苷酸多态性分析显示*2，*3，*17位点占所有CYP2C19变异的98%以上。 根据基因检测CYP2C19酶多态性（目前商用试剂盒可以得到）用星号位点命名法将个体分为： EXTENSIVE METABOLIZERS ：无 *2，*3，*17位点个体（例如*1/*1）,INTERMIA
6、TE METABOLIZERS携带一个*2位点或*3*（*1/*2或*1/*3）POOR METABOLIZERS :两个功能降低位点（如*2/*2,*2/*3或*3/*3）ULTRA MATABOLIZERS:携带单个*17位点如*1/*17和*17纯合子,UNKNOWN METABOLIZERS:一个*17位点和一个功能缺失位点（如*2/*17或*3/*17） LOSS OF FUNCCTION ALLELE CARRIERS:携带至少一个功能缺失位点（*2或*3） GAIN OF FUNCTION ALLELE CARRIERS:至少一个功能获得位点携带者,CYP2C19功能缺失多态性与
7、氯吡格雷代谢的关系,野生型和突变体CYP2C19代谢氯吡格雷存在基因效应关系 无功能纯合子母体化合物曲线下面积（AUC）是野生型的2.9倍，杂合子位点的1.9倍。 一周维持量氯吡咯雷治疗后无功能纯合子血小板抑制率比杂合子和野生型分别减少30%和37%,CYP2C19基因变异与血小板聚集关系,常用的血小板功能分析方法包括光比浊法血小板分析（LTA）,血栓弹力图（TEG），血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化和VerifyNow血小板分析等。 VASP-PRI 血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化测定 检测血小板P2Y12受体抑制程度的最特异性试验方法，检测氯吡格雷抑制血小板作用的最好
8、方法。,VASP是细胞内肌动蛋白调节蛋白，其磷酸化受CAMP调节。 VASP磷酸化状态与血小板P2Y12受体抑制相关，其磷酸化和去磷酸化反应P2Y12受体的抑制和激活。VASP-PRI越低，氯吡格雷的作用越强,VerifyNow 是根据光学原理测定血小板聚集 评价激活的血小板结合纤维蛋白原包被物的能力，其作用由血小板糖蛋白GPb/a介导。 测定光学发散变化用血小板反应单位（PRU）表示,CYP2C19基因变异与血小板聚集的关系,Pettersen等在219例随机选择氯吡格雷治疗的CAD病人，用VASP-PRI和VerifyNowP2Y12-PRU方法评价血小板活性，并测定CYP2C19*2G/
9、A多态性 VASP-PRI 55%, PRU 170定义为氯吡格雷抵抗,VASP-PRI方法 氯吡格雷抵抗29%，PRU方法是31.6%,CYP2C19*2多态性（GA/AA）为29%（64） 突变体血小板活性明显高于野生型CYP2C19，VASP-PRI分别是50.9%和38.3%,PRU分别是165和124；,氯吡格雷抵抗发生的频率分别是32%和16%（VASP-PRI）,53%和22% (PRU) 结论是 服用氯吡格雷治疗的CYP2C19*2多态性病人血小板活性明显高于野生型病人,Trenk 797例PCI，随访一年 测定600mg 和 75mg氯吡咯雷治疗后残存血小板聚集（RPA）以R
10、PA14作为标准 PCR分析CYP2C19基因型 基因分布 69.3%(552)是野生型纯合子（*1/*1）30.7%(245)至少携带一个*2等位基因。,RPA基线水平无明显差异，负荷量氯吡咯雷后*2位点RPA明显高于野生型纯合子（23%vs11%），维持量是11%vs7%。 负荷量后 RPA14的比例 *2携带者和野生型分别是62.4%vs43.4%，维持量分别是41.3%vs22.8%。,出院前RPA14的病人一年死亡和心肌梗死发生的风险增加3倍。 Mega 氯吡格雷治疗的健康成人 CYP2C19功能缺失位点者氯吡格雷活性产物减少32.4%，最大血小板聚集抑制减少7%。,CYP2C19基
11、因变异与血小板聚集和临床事件的关系,Shuldiner CYP2C19*2基因型 与野生型比较，基线水平血小板聚集无差异，但氯吡咯雷治疗后残存血小板聚集增加，随访一年心血管事件率明显增加(20.0%vs10%）,提示基因类型对临床结果的影响是通过血小板功能抑制减少介导,CYP2C19基因变异与心血管事件的关系,Aradi等的荟萃分析报道氯吡格雷治疗后血小板活性高的患者MI增加3倍，支架血栓增加4倍 TRITON-TIMI38研究 CYP2C19变异者者心血管死亡，MI中风等复合终点风险增加53%（12.1%vs8%）支架血栓风险增加3倍（2.6%vs0.8%）,Mega 9项评价CYP2C19
12、基因型和临床结果的荟萃分析,2000.1-2010.8 共9685病例，91.3% PCI, 54.5%ACS，5894例基因分析病例中，863例复合终点事件，84例支架血栓。71.5%为野生型，26.3%有一个CYP2C19位点变异，2.2%有两个位点变异。 复合终点事件风险无论在一个还是两个位点变异者明显高于野生型，同样支架血栓风险明显增加,CYP2C19基因变异与临床事件的关系,七项前瞻性COHORT队列研究的荟萃分析8043例服用氯吡咯雷的冠心病人CYP2C19*2变异和复发心血管事件之间的关系。 作者发现CYP2C19*2携带者（RR=1.96）MACE事件危险性具有统计学意义显著增
13、加，当单独分析四项研究中4975个病人支架血栓发生情况时危险性增加更明显。,晚近的并不限于前瞻性队列研究的荟萃分析检查了服用氯吡咯雷病人的CYP2C19*2变异和MACE发生率和死亡率的关系 资料显示CYP2C19*2携带者具有统计学意义MACE明显增加（OR=1.29）（来自10项研究11959个病人资料）。 *2携带者也有明显的支架血栓危险性（OR=3.45资料来自四项研究4905个病人）和死亡（OR=1.79 资料来自五项研究6225个病人）增加且具有统计学意义。,CYP2C19基因变异与血小板聚集和临床事件的关系,来自四项研究5694例病人分别评价*2位点的纯合子和杂合子对临床事件影响
14、，结果显示无论纯合子还是杂合子MACE和支架血栓均增加，但纯合子更明显。 HULOT和FUSTER计算了来自两项研究的资料CYP2C19功能缺失位点的临床结果的PPV。他们估计心血管事件的PPV在12%-20%之间。,CYP2C19基因变异与临床事件的关系,Simon等 法国2208例心肌梗死注册和接受氯吡格雷治疗病人分析基因位点变异 与随访一年全因死亡，非致死性中风或心肌梗死危险 随访期间共有225例死亡，94例发生非致死性心肌梗死或中风CYP3A5，P2Y12和ITGB3无一合并不良结果，ABCB1两个位点变异者一年事件发生率明显高于ABCB1 野生型,携带两个CYP2C19功能缺失位点者
15、事件发生率明显高于野生型（21.5%vs13.3%）,在经历PCI的病人尤为明显，前者是后者的3.58倍,259例首次心肌梗死存活服用氯吡格雷至少一月的年轻病人为研究对象 CYP2C19*2(681GA)测定和原发性终点事件死亡，心肌梗死和急诊冠脉再血管化以及随访六个月次级终点造影证实的支架血栓的关系 突变体*1/*2是64例，*2/*2=9，野生型=186例。原发性终点事件突变体高于野生型（15vs11 ），,支架血栓8vs4，CYP2C19*2的有害作用从氯吡格雷治疗开始六个月一直持续到随访结束。 多变量分析显示CYP2C19*2遗传变异是心血管事件的唯一独立预测因素 CYP2C19*2遗
16、传学变异是确定心肌梗死后接受氯吡格雷治疗的年轻病人预后的主要因素,支架血栓,Sibbing评价CYP2C19 681GA功能缺失基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后支架血栓的影响 2485例支架术后 原发终点是PCI后30内明确的支架血栓,1805人（73%）CYP2C19纯合子（*1/*1）, 680 （27%）携带至少一个*2位点（*1/*2或*2/*2）。CYP2C19*2位点携带者累积30天支架血栓发生率明显高于野生型（10（1.5%)vs7(0.4%)）,在CYP2C19*2/*2基因型病人支架血栓的风险最高（2.1%）,CYP2C19*17多态性与临床事件的关系,功能获得位点多态性的临床研究相对较少 Sibbing 等* 17位点变异增加血小板抑制作用，增加出血风险临床事件无影响 Wallentin等 功能获得位点的ACS病人出血风险增加，临床事件率无变化 Pare等 临床事件率改善，并不增加出血 Tiroch等 AMI病人靶血管再血管化和MACE降低，不增加出血风险,基因变异个体抗血小板治疗的解决方案,
