第六章抗生素

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1、第六章 抗生素,Antibiotics,6.1 绪论,定义：细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物及其类似物；对病原微生物或肿瘤有杀伤和抑制作用 微生物来源 合成来源 特定活性 临床应用：抗细菌、抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂、免疫抑制,6.1 绪论,抗生素发展史 1929年报道青霉溶菌环 1938年分离鉴定青霉素结构 1943年发现链霉素 1950-70年代，抗生素大发展时代,6.1 绪论,抗生素的分类 -内酰胺类 氨基糖苷类 大环内脂类 四环素类 其它类,6.1 绪论,抗生素的作用机制,6.2 -内酰胺类抗生素 -Lactam Antibiotics,概论,内酰胺,酰胺,内酰胺,-

2、内酰胺类抗生素均具有-内酰胺结构母核，根据骈合的环的情况不同，可以分为9种结构母核，这9种结构母核又可以分为四大基本类型,6.2.1-内酰胺类抗生素的结构类型,没有骈合环结构,单环-内酰胺 Monobactam,6.2.1-内酰胺类抗生素的结构类型,骈合一个饱和五元环结构,青霉烷 Penam,碳青霉烷 carbapenam,氧青霉烷 oxapenam,青霉素类,6.2.1-内酰胺类抗生素的结构类型,骈合一个六元环结构,头孢烯 cephem,氧头孢烯 oxacephem,碳头孢烯 carbacephem,头孢类,6.2.1.1-内酰胺类抗生素的结构类型,骈合一个不饱和五元环结构,青霉烯 pene

3、m,碳青霉烯 carbapenem,6.2.1.2-内酰胺类抗生素的结构特点,内酰胺环,2位羧基,位酰胺侧链,三个或者两个手性 中心决定的立体化学,两个环具有 非平面性,取代基都以 特定构型存在,内酰胺环,位酰胺侧链,2位羧基,内酰胺环,位酰胺侧链,两个环具有 非平面性,取代基都以 特定构型存在,2位羧基,内酰胺环,位酰胺侧链,6.2.1.2-内酰胺类抗生素的结构特点,三个或者两个手性中心决定的立体化学 6氨基青霉烷酸：2S，5R，6R 7氨基头孢霉烷酸：6R，7R 取代基以特定构型存在 取代基位于环平面下为键：虚线 取代基位于环平面上为键：实线,7-ACA,6-APA,绝对构型,6.2.1.

4、2-内酰胺类抗生素的结构特点,非平面性 -内酰胺平面和骈合环平面不共面 沿N1-C5(C6)轴线折叠,6.2.1.3-内酰胺类抗生素的作用机制,青霉素结合蛋白Penicillin-Binding Proteins PBPs PBPs参与细菌细胞壁的合成 PBPs是细菌特有的蛋白，人体内没有选择性高 -内酰胺类抗生素毒性小,PBPs的底物是肽聚糖，肽聚糖末端有D-Ala-D-Ala结构 -内酰胺类抗生素的空间结构与D-Ala-D-Ala类似,6.2.1.3-内酰胺类抗生素的作用机制,6.2.2青霉素类 Penicillins,R取代基是苄基,这些活性基团都可 以与蛋白质结合,(2S,5R,6R)

5、-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰基)氨基-4-硫杂-1氮杂二环3.2.0庚烷-2-羧酸,Benzylpenicillin，Penicillin G 青霉素G P119 下,6.2.2青霉素类,青霉素的缺点 不耐酸：不能口服 不耐酶：容易耐药 抗菌谱窄 容易过敏,不耐酸,-内酰胺结构的特点 四元环张力大 N原子的孤对电子不能有效共扼 对酸碱环境均不稳定 对酸稳定更为重要,不耐酸不能口服， 只能通过注射给药,疼！,青霉素G酸水解反应,青霉噻唑酸 penilloic acid,青霉醛 penilloicaldehyde,青霉胺 penicillamine,以上为强酸性条件下水解反应 反应产物

6、青霉噻唑酸长期以来被认为是青霉素过敏的主要原因 弱酸性环境水解会生成青霉二酸，析出沉淀 水解产物均没有活性 青霉素G无法口服,青霉素耐药,细菌产生-内酰胺酶(-lactamase)水解-内酰胺环 细菌在周围产生大量-内酰胺酶，屏蔽药物 PBPs活性口袋突变，结合能力降低 细菌细胞壁通透性改变 主动外排机制,抗菌谱窄,革兰氏阳性菌细胞壁肽聚糖含量高，革兰氏阴性菌含量低 革兰氏阴性菌细胞壁外还有一层质膜，青霉素不易透过 青霉素G对革兰氏阴性菌作用不佳,易过敏,过敏机制1：青霉素与蛋白质结合，具有变应元性 过敏机制2：青霉素水解开环后形成青霉噻唑，再与蛋白结合，形成青霉噻唑抗原决定簇 过敏机制3：青

7、霉素自身聚合，以及制剂中的高分子杂质引起过敏反应,交叉过敏,青霉素的缺点,针对不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄的缺点主要改造分子结构 针对易过敏的缺点主要改善生产工艺,6.2.2.2 半合成青霉素,耐酸青霉素,R基团引入吸电子取代，降低反应活性,耐酸青霉素,电负性原子取代,电负性原子取代,青霉素V Penicillin V P123表一,阿度西林 azidocillin V P123表一,青霉菌发酵液中有效成分之一 耐酸 苯氧甲基吸电子，降低酰胺中羰基O电子云密度,引入叠氮基团，进一步提高R基团吸电子能力 改善分子极性口服吸收良好,耐酶青霉素,-内酰胺酶水解是造成青霉素类药物耐药的重要原因 在R取代部

8、位引入大体积的取代基可以降低药物对-内酰胺酶的敏感性,三苯甲基青霉素 活性不佳，但对-内酰胺酶稳定,耐酶青霉素,Methicillin 甲氧西林 P124 中一 苯环上引入甲氧基，体积适中，可以屏蔽酶的水解作用,Temocillin 替莫西林 P124 下三 引入苯环的生物电子等排体 6-H以甲氧基替换，仍然依靠空间位阻效应,广谱青霉素,青霉素G对G+有效，对G-普遍无效 G-普遍无效的主要原因是难以透过磷脂、脂多糖、脂蛋白等结构组成的被膜 通过改变分子极性，改善其透过G-被膜的能力可以扩展药物的抗菌谱 实验表明引入极性基团后，抗菌谱变宽,广谱青霉素,Ampicillin 氨苄西林 P125

9、表左一 引入氨基，亲水性提高，抗菌谱拓宽,Amoxicillin 阿莫西林 P125 表左二 改善ampicillin口服吸收,Sulbenicillin 磺苄西林 P125 表左下 磺酸基团亲水，对绿脓杆菌变形杆菌均有效,Ampicilin 氨苄西林,6位取代可看作一个R-苯基甘氨酸 氨苄西林比青霉素更容易形成多聚物 第一个广谱口服青霉素 水溶液不稳定，室温放置一天全部失效,长效青霉素,2位羧酸成酯：形成前药的常用手段 改善口服吸收 延长作用时间,青霉素类药物构效关系,6位酰胺基团位引入 吸电子基团，耐酸口服,6位取代引入亲水基团 广谱,6位取代引入大体积 基团，耐酶解决耐药,2位羧酸成酯

10、口服前药,6位取代引入大体积 基团，耐酶解决耐药,6.2.3 头孢菌素类 Cephalosporins,头孢菌素类抗生素是半合成抗生素 基于天然产物来源的Cephalosporin C 结构改造 头孢菌素类结构的特点 结构稳定 不发生交叉过敏反应,结构稳定,头孢的作用机制,头孢类结构,Cys-Val,6.2.3.2 头孢的构效关系,I：7位取代基 引入杂环 扩大抗菌谱； 引入肟对酶稳定；,II：7位-H用甲氧 基取代对酶稳定,III：5位S用生物电子等 排体替换提高抗菌活性,IV：3位引入甲基、氯、四氮唑环 高取代提高稳定性； 引入季胺，过膜能力提高,V：2位羧酸成酯延长作用时间,7位酰胺侧链

11、的改造,Cefalotin 头孢噻吩 P130 表一 属于第一代头孢， 在7位引入杂环 杂环改变分子的亲脂性，扩大抗菌谱 第一代头孢中可见噻吩、唑林吡林等杂环的取代,Cefmenoxime 头孢甲肟 P130 表六 属于第三代头孢 在7位引入肟（甲氧亚氨基）三代头孢的结构特征 肟靠近内酰胺的羰基部分，保护其不受酶水解 肟增强药物与PBPs的结合能力 交叉过敏,7位-H的取代,用甲氧基取代-H，与半合成青霉素6位-H甲氧基取代一样 耐酶，对因为内酰胺酶引起的耐药有拮抗作用 此类结构习惯称作头霉素类(Cefamycins),5位S生物电子等排体替换,Latamoxef 拉氧头孢 P131 表四 第

12、一个氧头孢 广谱，长效，耐酶,Loracarbef 氯碳头孢 P131 表下 第一个碳头孢烯,氧和碳的原子半径小于硫， 引起六元环键角变小， 提高了药物对PBPs的结合能力,3位取代的改造,3位初始结构为甲氧乙酰基 引入不易代谢的-Cl, -Me,四氮唑杂环药动性质的改造 引入亲水基团扩大抗菌谱 引入季铵基团第四代头孢的结构特征之一,药代动力学,药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在动物体内的含量随时间变化规律的科学。主要研究机体对药物的处置的动态变化，包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程 药动性质是宏观性质，取决于药物的微观结构,药物设计与药动学,吸收：分子尺寸

13、、溶解度、脂水分配系数、pKa、氢键数量影响药物吸收的部位、吸收的效率（生物利用度） 分布：亲脂性、形成氢键的能力、电荷、与血浆蛋白的结合能力影响药物的组织分布 代谢：已经讲过 排泄：药物及其代谢产物的极性,3位的代谢,3-羟甲基代谢产物 活性弱,形成内酯 无活性,延长药物作用时间的方法：消除不稳定结构,3位取代的改造,Cephalexin 头孢氨苄 （先锋IV） P133 上一 引入甲基后可以口服 甲基在体内仍然可以代谢氧化,Cefaclor 头孢克洛 （先锋VI） P133 上三 引入氯取代，更加稳定,3位取代的改造,Cefoperazone 头孢哌酮 P133 三左 3位引入四氮唑，稳定

14、，极性提高，抗菌谱广 7位氨酰化，耐酶，对铜绿假单孢菌活性优于其他药物,Ceftriaxone 头孢曲松 P130 表七 3位引入高极性取代，抗菌谱广 7位氨基噻唑肟取代是三代头孢的特征结构,3位取代的改造,四代头孢的特点 3位引入季铵基团 耐酶 3位正电荷与2位羧成盐，增大药物过G-外膜的能力，起效快 与PBPs结合能力高,Cefpirome 头孢匹罗 P133下一 7位取代是三代头孢的代表结构 3位引入季铵基团是四代头孢代表结构 第一个四代头孢类药物，起效快,Cefpime 头孢吡肟 P133下二 透过细胞膜的速度是头孢曲松的4倍 与内酰胺酶的结合能力低耐酶,头孢氨苄 Cefalexin,

15、主要结构特征： 7位氨苄基取代类似氨苄西林，扩大抗菌谱，提高酸稳定性 3位引入甲基取代酸稳定性提高比青霉素更加稳定，可口服 但内酰胺母环仍然不够稳定 因此在酸、碱、热、光条件下降解,头孢曲松 Ceftriaxone,结构特点： 7位置氨基噻唑肟取代是三代头孢的特征结构 3位引入酸性基团和拉电子基团，与PBPs结合能力强 结构稳定，t1/2=8.8h，半衰期最长 长效广谱抗生素,头孢类小总结,头孢分代主要根据其抗菌活性，与结构有一定关联性 一代：对G-不耐酶，易耐药7位取代引入杂环 二代：对G+活性与第一代类似，对G-活性好 三代：对G+弱于第一代，对G-强于第代7位取代引入肟 四代：穿透细菌细

16、胞膜的能力强抗菌谱广3位取代引入季铵基团,6.2.3.3头孢类药物的合成,主要思路：青霉素扩环，形成扩环中间体,6.2.4非经典内酰胺 Nonclassical -Lactam Antibiotics,单环内酰胺 碳青霉烯 青霉烯,氨曲南 Aztreonam,P139 上 第一个合成单环内酰胺类抗生素 在体内几乎不被代谢 对G-有效,大体积取代， 避免交叉过敏,磺酸基团不是 活性必须的； 酸性基团 是必须基团；,单环内酰胺类药物的药效团： 单环内酰胺， N取代的酸性基团,碳青霉烯类,硫霉素 thienamcin P140表左上 活性高，毒性低，抗生素后效应明显 稳定性差，分解产物有恶臭 被肾细胞膜产生的脱氢肽酶（DHP-1）水解,美罗培南 Meropenem P140表左下 广谱，对DHP-1稳定 3位取代有毒性,比阿培南 biapenem P140表右中 广谱，对DHP-1稳定 3位取代毒性减小,