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1、卒中后脑水肿的处理,复旦大学附属华山医院神经内科 丁宏岩,脑水肿的定义,脑组织内水分的异常贮留，导致脑组织容积增大。 1967年，Klatzo将脑水肿按其原因和病理不同分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。 1975年，Fishman又追加了第三种即间质性水肿,脑水肿分类,脑水肿机制,一、缺血性卒中脑水肿机制,能量缺乏 神经递质释放 炎症反应 水通道蛋白 膜转运异常,缺血级联反应,缺血导致CBF下降以及能量代谢衰竭,离子平衡障碍,兴奋性神经递质释放,炎症反应,钙离子,凋亡,微血管闭塞,细胞酶的活化： 蛋白酶、脂酶、激酶、钙调蛋白和nNOS,自由基释放,细胞膜损害,细胞死亡,1、能量缺乏,缺血初期
2、是细胞毒性水肿，随即发生血管源性脑水肿。 当脑血流量 低于20ml/100g/min时，5分钟内脑组织因氧、葡萄糖缺乏出现细胞膜的钠泵障碍，使细胞内钠、水增加，细胞膨大。 随着缺血的发展，经过612h，血脑屏障破坏，包括血浆蛋白在内的漏出液进入到细胞外腔，形成血管源性脑水肿，后者在缺血34d达到高峰，持续大约2周。,脑缺血后血脑屏障超微结构的研究,血脑屏障(BBB)主要由内皮细胞、基膜及足突构成。 内皮细胞含有极少的胞饮小泡，内皮细胞间存在着紧密连接。 因此，BBB能限制和控制水、电解质及大分子物质进入脑组织。,正常雄性新西兰白兔，3月龄，体重2.53.5kg 用Sephadex G-75悬浮
3、液注入左颈内动脉，制成栓塞性ICS 观察点：缺血后5分钟、10分钟、30分钟、 1小时、4小时、6小时、24小时、 2天、3天、5天、7天、14天及30天,结果,大体结果： 424小时，光镜下见神经细胞固缩，胞浆深染及核浓缩 成三角形；星形胶质细胞肿胀。 27天时，肉眼见左颞顶区苍白肿胀，切面显示灰白质界线不清。病灶区神经细胞及胶质细胞水肿明显，核溶解，细胞破裂，组织间隙也明显增宽。病灶周围星形胶质细胞增生并出现大量多核细胞浸润和散在脂性颗粒。 1430天时，病灶区星形胶质细胞、周边细胞及新生毛细血管增生明显,BBB变化,30分钟，内皮细胞某部分和足突首先出现轻度肿胀； 1小时，内皮细胞之胞饮
4、作用开始活跃； 448小时，内皮细胞出现大量胞饮小泡，有些明显向基膜释放物质； 2天时，紧密连接开放； 37天时，紧密连接显著开放，足突膜及基膜也出现破坏 说明脑缺血发展至梗死过程中，BBB的改变首先出现在内皮细胞及足突；基膜对缺血的耐受性最强。在内皮细胞的系列变化中，胞体的局部肿胀首先出现，继之胞饮作用活跃，最后是紧密连接开放。,2、神经递质释放,缺血导致神经递质释放，可使细胞内钙离子增加，在磷脂酶A2的介导下，使花生四烯酸在环氧化酶及脂氧化酶作用下，代谢为前列腺素、血栓烷、白三烯，此过程产生的自由基使细胞膜受损，膜通透性增强，与细胞毒性和血管源性水肿的发生、进展有关。 在缺血部位，因脑水肿
5、压迫毛细血管或微静脉，可使微循环障碍。 乳酸的蓄积导致血管扩张，使脑血管的自动调节能力受损，血压升高时，从血管漏出含有血浆蛋白的水分增加，加重了血管源性脑水肿。,3、炎症反应,炎症反应以中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和活化的小胶质细胞渗出为特征 白细胞释放细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素等,炎性细胞因子直接或间接作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿胀和变性,并破坏血脑屏障,使血管通透性增高,最终加重脑水肿和脑损伤。,4、水通道蛋白,AQP是选择性允许水通过质膜的跨膜蛋白家族 脑组织中表达的主要是AQP4, AQP4在靠近毛细血管的星形胶质细胞足突和分布在脑室的室管膜细胞中表达
6、AQP的基本生理功能是特异性水通道,介导水分子的自由跨膜转运 目前的研究表明,AQP4 在卒中后表达增高,与脑水肿形成一致 AQP4 基因敲除小鼠的脑水肿程度明显减轻。,5、膜转运异常,血脑屏障上的Na+ K+ Cl- 转运体与脑梗死后早期脑水肿的形成有关。 脑梗死后,血脑屏障上的Na+ K+ Cl- 转运体被激活,水肿区Na+ 摄取增加。 梗死前用布美他尼预处理能减轻脑水肿形成,缩小梗死灶体积。,预测MCAI发生致死性水肿的因素,201例大面积MCAI，发病48h内 94 (47%) died of brain swelling 12 (6%) died of non-neurologica
7、l causes 95 (47%) survived at day 30 多因素分析： 临床：高血压、CHF 影像：50%MCA 低密度、其他血管分布区异常 生化：WBC11*109/L,危险指数以上5点计5分,预测MCAI恶性梗死的其他因素,Sensitivity:90% specificity:100% 阴性预测价值： 89% 阳性预测价值： 100%,16.6g/ml,其他因素不如c-Fn敏感,二、 脑出血后脑水肿机制,56h,20.5d,分为3期: 超早期(最初几小时内)：与血块收缩和流体静力压升高有关 早期(第1天)：主要是凝血酶的作用 迟发性水肿(第3天)：与红细胞溶解和血红蛋白释
8、放有关,脑出血后脑水肿的病理变化,1、凝血酶,主要是通过作用于凝血酶受体使血管内皮细胞发生收缩,紧密连接开放,增加血脑屏障通透性 正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏,提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用 研究表明在血肿形成24小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高,极低浓度的凝血酶即可使脑内皮细胞的形态学发生明显改变。 对单个内皮细胞的超微结构研究提示,凝血酶以剂量依赖方式增高通透性。 凝血酶还能上调炎性细胞因子的表达。 血脑屏障破坏后将有更多的凝血酶原进入脑实质转化为凝血酶,促进脑水肿形成。,凝血酶预处理能减轻卒中后脑水肿 凝血酶抑制剂,如水蛭素能有效抑制凝血酶诱导的脑水肿
9、。,2、血红蛋白及其代谢产物,红细胞溶解在出血后最初3 天左右达高峰，释放的血红蛋白及其降解产物对脑组织具有毒性损伤作用。 将血红蛋白加入脑细胞培养基中培养24 小时,随着培养基中血红蛋白浓度不断升高,脑细胞的存活率以及乙酰胆碱转移酶活性逐渐下降,可以确认血红蛋白对脑组织具有毒性损伤作用。,3、基质金属蛋白酶,MMP是一类锌原子依赖性内肽酶,正常时以酶原形式存在,在细胞外激活,它选择性作用于多种细胞外基质成分。 MMP有11种,根据其作用的底物不同分为三类, 间质胶原酶(MMP1与MMP8) 基质溶解蛋白(包括MMP5与MMP10等) 明胶酶(MMP2与MMP9),MMP2、MMP9与脑卒中后
10、血管源性脑水肿的关系最为密切。 脑出血后MMP9被释放和激活,激活的MMP9能够降解细胞外基质所含胶原成分(如、型胶原)和层粘蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白,促进了基底膜的降解,使其完整性遭受破坏,血脑屏障通透性增加,由此造成血液中水分和中性粒细胞游出,血肿边缘的脑组织含水量增加。 金属蛋白酶阻断剂或许能够减轻出血后脑水肿,减轻脑出血后脑水肿的二次损伤。,MMP临床意义,临床研究发现MMP-9与ICH早期血肿扩大和水肿体积相关 静脉rt-PA溶栓治疗后的出血性转化与MMP-9相关,MMP-9和其天然抑制剂（TIMP）在ICH中的作用 1、研究对象 21例自发ICH患者 发病12h 2、研究方法 测M
11、MP-2,3,9 、 TIMP-1,2： 时间点为入选时、24h、48h、72h、3mo ELISA 水肿体积：基线、48h、7d、3mo 神经功能评分：同上,3 结果 （1）MMP-TIMP水平与血肿体积无关 （2）随时间的演变,（3）基线MMP-9与水肿体积正相关； TIMP-1与水肿体积负相关 （4）基线MMP-3与死亡率相关，是预后 最强的预测因子 （5）基线MMP-9、24的MMP-3与3月 时中风囊体积相关,讨论 MMP-9被认为是缺血的标志，但是在ICH的水平远低于缺血患者，提示血肿周边不是存在缺血，而是低灌注状态。 TIMP的作用尚不明确，此试验结果提示其起保护作用，一些研究认
12、为TIMP-2可减轻病变后BBB的破坏 MMP-3的基质之一为层粘连蛋白，其降解导致神经元死亡，这可能是MMP-3与死亡率相关的合理解释 Stroke. 2004;35:1316 1322.,MMP-9在溶栓后出血性转化中的作用 1、研究对象 41例MCA区梗塞的患者 发病3内使用rt-PA溶栓治疗 2、研究方法 测定治疗前、发病12、24的MMP-2,9 48后复查CT 出血分为出血性梗塞（HI 1-2）；大的实质出血（PH 1-2）,3 结果 出血性转化为36.5，HI24.4%;PH12.1% MMP-2与出血无关 基线MMP-9升高与PH有关（p=0.047） 基线MMP-9水平的变化
13、与出血程度正相关 多元回归显示基线MMP-9是PH最强的预测因子（OR=9.62,p=0.025）,基线MMP-9的变化与出血程度正相关,结论 MMP-9与实质、症状性出血相关，提示其可作为出血性转化的预测因子 MMP-9与血糖正相关，其他研究发现有糖尿病的卒中患者溶栓后出血发生率高，推测高血糖促进了MMP-9的表达 Montaner J, et al. Circulation. 2003;107:598603.,ICH后占位效应时程,76个幕上ICH，发病24h内开始观察 235次CT，88%在第一次CT中即有中线移位 17例存在中线进行性移位 10 occurred early (0.2
14、to 1.7 days) 7 occurred late (9 to 21 days) 血肿越大，水肿越严重 65次因病情恶化而进行的CT中，只有10%存在占位效应的加剧,Stroke. 1999;30:1167-1173.,1.3h,8.8h,56h,20.5d,脑水肿的治疗,原则,卒中后脑水肿形成存在明显的个体差异,包括开始和持续时间、严重程度等,因此最理想的治疗方案也应该是个体化的,需要结合临床表现和辅助检查具体确定。,一、一般处理,头位抬高30度左右。 控制血压： 缺血性卒中急性期血压上限控制在220/130mmHg以下 出血性卒中急性期血压控制在180/105mmHg以下 二者血压下
15、限不低于100/60mmHg 急性期降压幅度不超过原血压的20%，以防灌注压不足 恢复期应维持在正常水平。,二、亚低温疗法,亚低温一般是指2835,也有学者定义为3235。 动物实验表明,亚低温可减轻脑水肿,降低ICP,改善神经功能,提示有神经保护作用。 作用机制： 降低耗氧量、减少自由基产生、保护血脑屏障和抑制炎症反应等。,常温脑出血后3小时电镜照片(8000)：染色质边聚，线粒体空泡样变，细胞浆水肿内容减少,假手术：细胞结构完整，核膜清晰，线粒体无水肿,亚低温脑出血后3小时：细胞结构基本完整，细胞器可见，胞浆无水肿,亚低温治疗能明显降低脑出血后6、12和24 h时基底节的水含量,同侧基底节
16、Evans蓝通透性也明显下降 阻止多形核白细胞在损伤区的聚集 亚低温治疗能使脑缺血后AQP4表达减少,减轻脑水肿 亚低温疗法还可增强其他神经保护剂作用,故提倡联合应用,主要方法,(1)物理降温:起效慢,降温效果一般; (2)药物降温:不易控制,不良反应较多; (3)血管内灌注降温:易控制,起效快; (4)血管内热交换降温:尚处在试验阶段。,三、渗透性脱水剂,提高血浆渗透压使水分从脑组织移入血管内然后经肾脏排出,从而降低ICP。 血浆渗透压增高又可通过血管反射抑制脉络丛的滤过和分泌功能,使脑脊液产生减少,从而达到治疗脑水肿的目的。,3.1 甘露醇,应用最广泛 Cochrane荟萃分析结果：包括中
17、国在内的三个中风协作组关于甘露醇对脑出血和缺血性卒中的治疗作用发现，由于多数试验不够规范，所以可供分析的病例数较少（只有77人），且治疗组与对照组的临床状况的改善率与恶化率之间无统计学差异，所以目前对它的疗效尚不能肯定。,随机对照试验结果,128例，发病6h，幕上ICH 治疗组每4小时给予20的甘露醇100ml，连续5天，接着2天逐渐减少。 对照组安慰剂。 1个月时，每组均有16位患者死亡（25），初级终点（P0.8）和次级终点未见明显区别。 3个月时，主要结果在两组无统计学意义（P0.25）。 在研究组，23位患者恢复较差、18位部分恢复、8位完全恢复，而对照组18位恢复较差、20位部分恢复、9位完全恢复。,
