成体干细胞的研究进展课件

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1、成体干细胞研究进展,第七组 许玲 杨璐 李鹏 刘雯雯 刘艳霞,一、成体干细胞的发现 二、干细胞的研究历史 三、成体干细胞的研究现状 四、成体干细胞的研究问题,一、成体干细胞的发现,成体干细胞的研究最早始于20世纪60年代对造血干细胞的研究。造血干细胞也是目前为止研究得最清楚，应用最成熟的成体干细胞，应用造血干细胞移植可以治疗多种血液系统恶性肿瘤、某些实体瘤、某些自身免疫性疾病和某些遗传病。之后人们又发现了对皮肤的修复和再生至关重要的上皮干细胞；再以后人们在以往以为不能再生的神经组织中也发现了神经干细胞，这说明了成体干细胞可能普遍的存在于生物体内。,二、干细胞的研究历史,20世纪60年代 确认胚

2、胎癌细胞是一种干细胞 1981年 Evan Kaufman和Martin分离出小ES细胞 1989年 Pera等分离了一个EC细胞系 1998年证明人ES细胞的多能性 2003年 建立人类皮肤细胞与兔子卵细胞种间融合的方法 2004年 克隆干细胞在活体动物体内修复受损组织 最近几年 成体干细胞被分离，分化性能的研究,三、成体干细胞研究现状,造血干细胞 神经干细胞 间充质干细胞 诱导多能干细胞 肿瘤干细胞,造血干细胞与基因治疗,用造血干细胞进行基因治疗,从1997年开始，各国科学家不断的研究出造血干细胞可以向肝脏细胞、脑的星形胶质和少突胶质细胞、肌肉前体细胞、心肌细胞、毛细血管、以及小动脉中的内

3、皮细胞和平滑肌细胞分化。这一系列重大发现对生命科学的基础性研究是具有划时代意义的，对细胞组织工程或干细胞工程研究能解决种子细胞来源问题，临床应用上则对治疗相应脏器功能衰竭以及遗传性疾病具有巨大的潜在价值。此外，在造血干细胞领域的研究还有另一个热点，就是造血干细胞的体外扩增，这样就可以通过自储微量健康的造血干细胞用于自己的造血移植、成份输血、基因治疗以及细胞组织工程。（2013年2月）,力量与智慧神经干细胞,国内外大量实验已经证实成年脑中存在神经干细胞如果在中抠神经受损伤时能够激活内源性神经干细胞诱导其增殖且迁移至受损部位补充损失脑细胞，就可治疗中枢神经系统的疾病。现已有实验证实，在脑室管膜下区

4、等部位的神经于细胞在脑损伤发生后确实能够增殖并迁移到受损部位，分化成新的神经细胞，取代损失的脑细胞。除了直接替代丢失的神经元，还可以诱导植入的神经干细胞生成髓鞘形成细胞或星形胶质细胞，为损伤区神经元提供支持。,神经干细胞原位诱导,研究已经证实成年脑内存在神经干细胞且脑损伤后内源性神经干细胞可自行培殖并迁移至受损伤区域进行修复，但实际上在大多数情况下单靠内源性干细胞的修复来治疗神经系统的损伤在现阶段还是无法达到的，因为内源性干细胞产生的棒经细胞在数目上远远少于受损伤和脱失的细胞。如果能够通过将外源性的神经干细胞移植入受损部位，使其替代因疾病死亡的神经干细胞，并与宿主神经系统整合。发挥神经系统功能

5、，则可达到治愈疾病的目的。这引起了神经科学家的兴趣，通过大量的实验研究证明，神经替代和部分修复神经回路是可能的。（2012年12月）,神经干细胞的移植治疗,缺血性中风,在全脑缺血受伤的海马CAI区移植海马组织，中风模型的大鼠脑内移植NSCs，大鼠原一侧以及完全偏瘫了的肢体也恢复了行走的能力。将NSCs和血管的内皮生长因子同一时间移植入到血管源性脑缺血中，给缺血以及缺氧脑的治疗提供了有力的依据。（2014年2月）,在目前的研究状况下，变性的多巴胺能神经元定位明确，纹状体-黑质的解剖位置清楚，且已有比较稳定的动物模型，因此利用神经干细胞移植治疗帕金森病是非常适合的。（2015年2月）,帕金森病,阿

6、尔兹海默症,阿尔茨海默病又称老年性痴呆，主要特点就是大脑的退行性变。将NSCs移植入到因为衰老而引起记忆损伤的大鼠中，其认知功能有明显的改善，对于没有记忆损伤以及正常的成年鼠的认知功能没有发现明显的改善作用。（2015年9月）,总之，中枢神经系统疾病的治疗以及分化中，NSCs在体外的成功培养为神经系统发育提供了一个新的研究方向，在脑损伤以及神经变性疾病的治疗中随着不断的研究表明，采用NSCs移植有可能会成为最有效的一种治疗手段。NSCs的研究目前已经取得了很大的成就，但是仍然有很多需要解决的问题存在，如细胞在进行移植之后能否与体内的细胞结合，NSCs功能的修复机制以及分化机制目前尚没有明确的定

7、论，正常的神经系统突触联系也需要有进一步的探讨，相信随着研究的不断深入，NSCs将在临床疾病的治疗中，发挥更为广泛的作用。,间充质干细胞已经成为继造血干细胞之后进入临床应用的成体干细胞。间充质干细胞的临床研究已经在许多国家开展，美国FDA已经批准了100余项有关间充质干细胞的临床试验主要涉及组织损伤的修复和自身免疫性疾病，随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，我国也批准了多项临床试验，走入了间充质干细胞核心技术研发的舞台。目前, 我们能够从骨髓、脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、脐带血中分离和制备间充质干细胞，用得最多的是骨髓来源的间充质干细胞。,干细胞中的007间充质干细

8、胞,骨髓间充质干细胞,骨髓间充质干细胞1867年由德国病理学者首次提出20世纪末，研究发现，BMSCs除了可以表达中胚层的mRNA，且表达原始的内胚层和外胚层的基因，进一步证明了BMSCs具有多向分化的能力，同时也打破了传统的胚层分化的限制。,目前以细胞治疗为目的而开展的骨髓间充质干细胞体外基础研究已得到迅速发展，而临床上也有大量应用骨髓间充质干细胞治疗节段性骨缺损、软骨病变、脊髓损伤、血液系统疾病及移植抗宿主病的成功案例。（2015年8月）,应用于软骨组织工程,BMSCs治疗有可能挽救受损的视网膜，阻止视网膜神经细胞的退行性改变，重建视功能。MSCs有着取材方便，无免疫原性，是同源移植修复视

9、网膜的理想细胞来源。在治疗特定视网膜疾病动物实验中，多种途径移植MSCs可达到一定的治疗效果，但仍需进一步研究最适合的移植途径。（2015年3月）,视网膜疾病,2003年首次在体内证实鼠来源的成体BMSCs具有向胰岛细胞分化的能力。近期，一个类似的干细胞移植方法获得了来自美国食品和药物管理局及加拿大卫生部的批准，一些1/2期临床试验中对1型糖尿病患者进行测试。（2015年3月）,糖尿病,间充质干细胞还可以在体内或体外分化成骨骼肌细胞，因而可以再造肌组织，用于治疗肌萎缩、肌营养不良等疾病。 间充质干细胞还可以分化成心肌细胞，目前国际上已经用间充质干细胞治疗急性心肌梗死和慢性缺血性心脏病。 间充质

10、干细胞可以在体外较长期的培养，近年来还发现它还很容易被外源基因转染和表达，是一种很好的基因载体。 间充质干细胞有支持造血的功能，它可以分泌很多种可以刺激造血细胞增殖和分化的细胞因子，同时它还可以被诱导分化成基质细胞，可以修补由于基质细胞缺乏导致的造血功能障碍。 间充质干细胞所具有的低免疫原性和免疫调节的特性，因此从理论上讲，它就可以被用于治疗自身免疫性疾病，炎症和过敏性疾病。 此外，间充质干细胞还被用于肝细胞的移植，以及牙科，角膜疾病的研究，等等方面。作为一种面目模糊但却功能强大的成体干细胞，间充质干细胞的研究正是成体干细胞研究的一个热点。,我国已开始用间充质干细胞治疗临床上一些难治性疾病，如

11、脊髓损伤、脑瘫、肌萎缩侧索硬化症、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、克隆氏病、中风、糖尿病、糖尿病足、肝硬化等，根据初步的临床报告，间充质干细胞对这些疾病的治疗都取得明显的疗效。但骨髓来源的间充质干细胞存在以下问题：随着年龄的老化，干细胞数目显著降低、增殖分化能力大幅度衰退；制备过程不容易质控；移植给异体可能引起免疫反应；取材时对患者有损伤，患者有骨髓疾病时不能采集，即使是健康供者，亦不能抽取太多的骨髓。这些都限制了骨髓间充质干细胞的临床应用。（2014年12月）,诱导多能干细胞,诱导多能干细胞最早是2006年由日本的两位科学家Kazutoshi Takahashi和Shinya Yamanaka

12、报道，在细胞上率先报道了iPS的研究.这些研究成果被美国科学杂志列为2007年十大科技突破中的第二位。Shinya Yamanaka最终因此而获得2012年诺贝尔奖。2007年11月下旬，美日两个研究组几乎同时宣布成功获得人类iPS细胞。2014年9月，一名罹患退行性眼病的日本患者成为全球使用诱导多能干细胞（iPS）进行治疗的第一人。,iPS细胞的应用,2007年，Hanna等利用镰刀型贫血症小鼠的皮肤成纤维细胞建立的iPS细胞进行诱导分化后，得到了具有正常功能的造血前体细胞。 2008年，SchenkeLayland等首次用小鼠成纤维细胞诱导出了iPS细胞，并通过形成胚状体和分步诱导法分化出

13、了心肌细胞。 2008年，Dimos等将肌萎缩性(脊髓)侧索硬化症患者的皮肤细胞诱导成为iPSCs，且将其定向诱导分化成了运动神经元细胞。 2008年，Douglasi等将小鼠胰腺外分泌细胞诱导分化成胰岛B细胞，为糖尿病治疗带来福音。 2010年，Yamanaka等更是将诱导出的iPSCs移植到小鼠耳内，并成功发育成耳蜗毛细胞，为iPSCs走向临床应用迈出了重要一步。 2013年，Takebe等将人iPS细胞分化的肝前体细胞与内皮细胞、间充质细胞在体外共培养，形成了具有立体形态的肝芽组织。 2014年9月，一名罹患退行性眼病的日本患者将成为全球使用诱导多能干细胞（iPS）进行治疗的第一人。 此

14、外iPSCs还被诱导分化为包括心血管细胞、神经细胞、神经胶质细胞、原始生殖细胞等多种组织特异性细胞。,诱导iPSCs分化成多种组织细胞并用于临床治疗,利用iPSCs建立疾病模型,2008年，Narazaki 等人构建了一个系统化的培养体系,利用这个体系能将小鼠iPS 细胞诱导分化为动脉内皮细胞、静脉内皮细胞、淋巴内皮细胞以及自主跳动的心肌细胞等一些心血管类的细胞。 2009年，Studer等首次在体外重现用病人神经细胞诱导成的iPSCs从发育到死亡的整个过程，对探明病因和研发治疗疾病的药物都具有重大影响。 2009年，James等首次建立了脊髓性肌萎缩症的疾病模型。 2009年，Qi Zhou

15、等将iPSCs孕育成活体小鼠。 2012年，Reinhardt等建立了帕金森综合征患者的iPS细胞系，并且对突变的基因进行了修复，修复后的iPS细胞分化为神经元，具有正常的表型，并揭示了帕金森综合征的发生、发展过程。 2012年，Li等利用iPS细胞从发育角度研究了唐氏综合征的发病机制，为缺乏模型的疾病研究提供了可靠的手段。 到目前为止, 成功建立的人的疾病特异性iPS 细胞系主要包括肌萎缩性侧索硬化症、杜氏肌营养不良症、帕金森病、范氏贫血症、地中海贫血症、肝脏疾病、精神分裂症、阿尔茨海默病、骨性关节炎以及白内障等.,然而在iPS细胞正式用于临床治疗前还有很多问题需解决。首先，iPS细胞还存在

16、着很多安全性问题，特别是诱发肿瘤的风险。现在获得的iPS细胞基因组中大多有外源基因及病毒载体DNA不能直接用于人体治疗。其次，很多遗传性疾痛是有多方面因素共同作用的。患者体内常存在复杂的损伤因子，iPS来源的健康细胞植入后。仍可能会在损伤因子作用下再次被破坏而导致治疗失败。因此充分研究疾病发生发展的机制及病理生理改变是移植治疗的前提和基础。,肿瘤干细胞,肿瘤干细胞是一个相当新的概念，虽然20世纪60年代就有人提出了这个设想，但是一直到1997年才由博尼特等人首次从人急性粒细胞性白血病中分离出一些具有特殊表面标志的肿瘤细胞，被广泛认同为肿瘤干细胞。在2006 年5月5日自然杂志上莫里森发表了他们的研究成果：他们已发现了区别这些干细胞的方法，同时找到了能针对癌症干细胞进行治疗的药物-雷帕霉素。该药能抑制白血病干细胞的增殖和自身维持。癌症干细胞的发现彻底改变了癌症治疗的方向使癌症的研究迈入新的里程碑。,传统的化疗药物主要是通过筛选能杀灭分裂中肿瘤细胞的化合物。TSC理论认为，只要存在TSC，肿瘤就不可能治愈。所以，肿瘤治疗的焦点是杀伤TSC。,