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1、第三章 肝 硬 化,肝硬化(cirrhosisofliver)是一种常见的由不同病因引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，其特点是在肝细胞坏死基础上纤维化，并代之以纤维包绕的异常肝细胞结节(假小叶)。它是严重和不可逆的肝脏疾病，我国城市5060岁年龄男性组肝硬化死亡率为11210万。,分类(一)按病理形态分类1小结节性肝硬化其特征是结节大小相等，直径3mm，也可达数厘米，纤维间隔粗细不等，一般较宽。大结节内可包含正常肝小叶。3大小结节混合性肝硬化为上述两项的混合。(二)按病因分类 见病因,病因引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最
2、多见。(一)病毒性肝炎 乙型病毒性肝炎与丙型、丁型肝炎可以发展成肝硬化，甲肝不发展为肝硬化。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化，但更重要的演变方式是经过慢性肝炎的阶段。病毒的持续存在是演变为肝硬化的主要原因。多数表现为大结节或大小结节混合性肝硬化。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长达2030年。称肝炎后肝硬化,(二)慢性酒精中毒 在欧美国家，酒精性肝硬化约占全部肝硬化的5090，我国近年来有上升趋势，占同期住院肝硬化总数10左右。其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。乙醇转变为乙醛过程中，辅酶工(NAD)与还原型辅酶工(NADH)比例下降
3、，减少乙酰辅酶A形成，抑制三羧酸循环，脂肪氧化减弱、肝内脂肪酸合成增多，形成脂肪肝、酒精性肝炎，严重时发展为酒精性肝硬化。一般而言，每日摄人乙醇160g， 8年可导致肝硬化。,(三)遗传和代谢疾病 由遗传性和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代谢性肝硬化。1血色病 系由铁代谢障碍，过多的铁质在肝组织中沉着所引起的肝硬化。2肝豆状核变性或称Wilson病，多见于青少年，由于先天性铜代谢异常，铜沉积于肝脑组织而引起的疾病。3半乳糖血症 为婴幼儿及少年疾病。由于肝细胞和红细胞内缺乏半乳糖代谢所需的转换酶，以致大量半乳糖1磷酸和半乳糖堆积在肝细胞，造成肝脏损害，并可致肝硬化。4糖原贮积病
4、只有第4型糖原贮积病(又名Andersen病)伴有肝硬化，多见于儿童。由于缺乏淀粉(1，4，1，6)转葡萄糖苷酶而致肝细胞内有大量糖原贮积。,(四)长期胆汁淤积 持续肝内淤胆或肝外胆管阻塞时，可以引起原发或继发胆汁型肝硬化。（五)肝脏瘀血 慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和肝静脉阻塞均可使肝内长期瘀血、缺氧，而导致瘀血性肝硬化。由心脏引起的肝硬化也称为心源性肝硬化，在形态上呈小结节性肝硬化。 (六)化学毒物或药物 长期服用某些药物如双醋酚酊、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。,(七)免疫紊乱 自身免疫性慢性肝炎最终可发
5、展为肝硬化。(八)隐原性 所谓隐原性肝硬化不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认困难缺乏特异性的诊断标准等原因未能查出病因的肝硬化约占510。 其他可能的病因包括营养不良、血吸虫病、肉芽肿性肝损、感染等。（九）日本血吸虫病 长期反复感染者，虫卵沉积于汇管区，造成血吸虫病性肝硬化,病理(一)肝脏 肝内广泛增生的结缔组织，破坏了正常的肝小叶结构。肝实质被纤维间隔分割为大小不等、圆形或近圆形的肝细胞集团称为假小叶。假小叶常由几个不完整的肝小叶构成，因此中央静脉的位置不在小叶的中央，数目可以多到23个，也可以缺如。在假小叶的中央有时可发现汇管区。假小叶内还可出现不同程度的肝细胞脂肪变性、坏
6、死以及胆汁瘀积、胆色素沉着等。肝组织损害和增生的结缔组织分割肝实质，均可直接破坏一些门静脉、肝静脉的分支以及肝窦和中央静脉。再生肝细胞结节压迫和结缔组织的收缩，又进一步使上述血管发生扭曲和闭塞，因此肝内血管网大为减少，引起门静脉血流受阻。此外，门静脉小分支与肝静脉小分支之间通过新生血管或扩张的肝窦等发生异常吻合；门静脉与肝动脉之间也有短路形成。上述肝血管网结构的异常，常是发生肝功能不全和门脉高压症的基础。,(二)脾脏 常中等度肿大，由于门静脉压增高后，脾脏慢性瘀血，脾索纤维组织增生所致。(三)胃肠道 由于门静脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉可曲张、瘀血，常发生破裂而大量出血。胃肠粘膜常因瘀
7、血水肿而增厚，胃粘膜血管扩张、充血形成门脉高压性胃病有时伴有慢性炎症。本病合并消化性溃疡者，并不少见。(四)肾脏 慢性活动性肝炎肝硬化常可引起膜性、膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎及肾小球硬化。产生门静脉高压和腹水形成时，肾皮质血管特别是肾小球人球动脉出现痉挛性收缩，初期可仅有血流量的减少而无显著的病理改变，但病变持续发展则可导致肾小管变性、坏死。,(五)内分泌腺 睾丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩及退行性变。 病理生理上述各种病因引起广泛的肝细胞坏死，导致正常肝小叶结构破坏。肝内星状细胞激活，细胞因子生成增加，胶原合成增加，降解减少，细胞外间质成分变化、肝窦毛细血管化、纤维组织弥漫性增生
8、、纤维隔血管交通吻合支产生以及再生结节压迫，使肝内血液循环进一步障碍，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。,(一)门静脉高压症 正常成人的肝血流量约1500mlmin，其中23的血液和12的氧供来自门静脉。门静脉压力持续升高超过正常值610mmHg(0813kPa)称为门静脉高压。肝硬化病人一般在20mmHg左右，门静脉压力取决于门静脉内血流量和门静脉阻力，肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，全身的高动力循环又引起门静脉血流量增多，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧支循环建立，继发食管胃静脉曲张等称为门静脉高压症。肝硬化时产生的门静脉高压主要是窦性和窦后性胆红素在肾小管沉积，
9、胆栓形成，也可引起肾小霄变性、坏死，并导致急性肾功能衰竭。,(二)侧支循环的建立与扩大 门静脉与体静脉之间有广泛的交通支，在门静脉高压时，为了使瘀滞在门静脉系统的血液回流，这些交通支大量开放并扩张成为曲张的静脉，其与体循环的静脉发生吻合而建立侧支循环，因此门静脉血可不经肝脏而直接回到右心。主要的侧支循环有下列各路：1在胃底部，门静脉系的胃冠状静脉等与腔静脉系的肋间静脉、膈静脉、食管静脉和半奇静脉吻合，成食管下段与胃底静脉曲张。这些曲张静脉由不结实的粘膜下层组织所支持，经常受到食物的摩擦和反流到食管的酸性胃液侵蚀，容易发生破裂而出血，严重者可以致死。,2脐周围的皮下静脉在胎儿时期与脐静脉相通，出
10、生后，脐静脉闭塞。在门静脉高压时由于脐静脉重新开放并扩大，脐周围和上腹部可见到皮下静脉曲张。 3门静脉系的上痔静脉与腔静脉系中、下痔静脉吻合，形成痔核。 4。在所有腹腔器官与腹膜后组织接触或与腹壁粘着的部位，均有侧支循环的建立，包括肝至膈的脐旁静脉、脾肾韧带和网膜中的静脉、腰静脉或后腹壁静脉，以及剖腹术后瘢痕组织内形成的静脉等。,(三)腹水形成 肝硬化腹水形成的机制相当复杂，最基本的始动因素是门静脉高压和肝功能不全，随着疾病的发展，许多其他因素也参加作用。1门静脉压增高 是形成腹水的主要原因。肝硬化门脉高压时产生的高动力循环导致内脏和外周小动脉扩张，动脉循环充盈相对不足，激活交感神经系统(SN
11、S)、肾素血管紧张素醛固酮系统(RAA)、增加抗利尿激素(ADH)释放，造成肾脏血管收缩和钠水潴留，潴留的体液漏到组织间隙形成腹水和水肿。肝窦压力的增加还可使肝淋巴液生成过多。正常人每天经胸导管引流8001000ml淋巴液经左锁骨上静脉到体循环。肝硬化患者可产生淋巴液810L/d，最多达20Ld。当胸导管不能引流过多的淋巴液时，就从肝包膜直接漏人腹腔形成腹水。,2血浆胶体渗透压降低 在肝硬化病例，由于肝脏合成白蛋白的功能减退，蛋白类食物的摄人不足和消化吸收障碍以及血浆白蛋白不断漏人腹腔，因此血浆白蛋白量可显著降低，血浆胶体渗透压随之下降。一般当血浆白蛋白低于30gL时，常有腹水或水肿产生。实验
12、性门静脉梗阻，如果不同时造成实验动物低白蛋白血症，常不足以产生腹水。临床上常见肝硬化门静脉高压的患者可无腹水，但在食管静脉曲张破裂出血后或由于其他原因使血浆白蛋白量减低时，随即产生腹水，一俟血浆蛋白量恢复正常，即使门静脉高压情况不变，腹水亦可以消退。,3. 肾脏因素 肝硬化时由于肾脏血液动力学的明显改变，最后促使和加重腹水的形成。(1)有效导致钠和水的潴留，从而血容量减少： (2)肾血管收缩：(3)肾血流量重新分配：4内分泌因素的作用 (1)肾素血管紧张素醛固酮系统的活力增加致肾钠重吸收增加(2)ADH增多致水重吸收增加(3)心钠素的减少;血浆中心钠素相对不足或机体对心钠素的敏感性降低致钠水潴
13、留，促使腹水形成。(4)雌激素：有促使水钠潴留作用，肝功能损害时，雌激素灭能作用减弱，以致水钠潴留。,综上所述，可见腹水的形成是多种因素综合作用的结果，血清白蛋白的减少是引起水钠潴留的重要因素，而门静脉高压则是使水分主要潴留在腹腔内的主要原因。,(四)内分泌变化1性激素的紊乱(1)雌激素的增加：肝脏是雌激素代谢的主要器官，肝硬化时雌激素在体内蓄积和在尿中排泄增多 (2)雄激素减少：男性雄激素的减少，不一定由于睾丸萎缩和肝功能减退，而是由于雌激素过多，反馈地抑制垂体促性腺激素和促肾上腺皮质激素的分泌所致。 2垂体后叶分泌的抗利尿激素增加。3甲状腺激素 肝硬化病人血清总丁3、游离丁3减低，游离丁4
14、正常或偏高，严重者丁4也降低。上述改变与肝病严重程度之间具有相关性。,(五)血液改变 1脾功能亢进 门静脉高压所致的脾阻性充血, 可致脾肿大。晚期脾肿大常伴有脾功能亢进，表现为显著的血白细胞与血小板减少，少数有红细胞减少。 2凝血障碍 (1)凝血因子合成减少： (2)凝血因子消耗过多：肝硬化时可产生弥散性血管内凝血(DIC)，使凝血因子消耗增加。 (3)原发性纤维蛋白溶解： (4)血小板质和量的改变：肝硬化门静脉高压症时，脾脏瘀血肿大，伴脾亢时血小板大量破坏，而致血小板减少。3贫血 肝硬化时常有轻度不等的贫血，其中23为轻至中度，主要为正常细胞性或小红细胞性贫血，偶见巨细胞性贫血。,临床表现在
15、我国本病患者以2050岁男性多见，青壮年患者的发病多与病毒性肝炎有关。肝硬化的起病和病程一般缓渐，可能隐伏数年至十数年之久(平均35年)。起病时可无症状，病情逐渐发展，到后期出现两大类主要症状即肝功能衰退和门静脉高压症。此时可出现黄疸、腹水及消化道出血和肝性脑病等并发症。临床分类也以是否出现上述表现将肝硬化划分为失代偿和代偿期。,一、代偿期肝硬化无上述临床表现。无症状者占30一40，常在体格检查或因其他疾病行剖腹术时，甚至尸体解剖时才被发现。其他一部分患者症状无特异性，如低热、乏力、恶心、体重减轻、白细胞及血小板低下，在求诊时怀疑此诊断。部分慢性肝炎患者行肝活检时诊断此病。,二、失代偿期肝硬化
16、（一）肝功能减退的临床表现1全身症状 乏力，体重减轻，营养差，精神不振，皮肤干枯，面色黝暗无光泽（肝病面容）。由于进食、吸收消化功能障碍引起体重减轻。有时由于腹水和水肿体重减轻并不明显，但可见患者有明显的肌肉萎缩。乏力常与肝病活动程度一致。肝脏早期肿大，晚期缩小、坚硬，表面呈结节状，一般无压痛。胆汁瘀积和静脉回流障碍引起的肝硬化晚期仍有肝肿大。,2. 消化道症状：食欲减退、甚至厌食，进食后常感上腹饱胀不适，常伴恶心呕吐，对脂肪耐受差，易引起腹泻，多由于胃肠瘀阻性充血、胃肠道分泌与吸收功能紊乱所致。腹水形成、消化道出血和肝功能衰竭更加重此症。3贫血与出血倾向 由于上述原因(见病理生理)患者可有不同程度的贫血，粘膜、指甲苍白或指甲呈匙状。并有头昏、乏力等表现。凝血功能障碍可导致患者有出血倾向，常出现牙龈、鼻腔出血，皮肤和粘膜有瘀点、瘀斑和新鲜出血点。,
