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1、抗肿瘤药物不良反应及处理,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 陈治宇 医生,概述,抗肿瘤药物毒副作用的分类 按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应 近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和全身反应。,局部反应,局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。 根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛
2、加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。,化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：,用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉血管通 畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时 内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛,立即停止注射，制动并保留注射针头,尽量回抽残留药物,可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压,注入皮质激素，并拔掉针头,据所用抗癌药物进行冷敷或热敷,密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗,疼痛剧烈者可用
3、2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失,抬高患肢,化疗药物外渗后的处理步骤,物理治疗、中医药治疗、功能锻炼,常见引起过敏反应的抗肿瘤药物,化疗药物过敏反应及处理原则,对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及西米替丁处理、应用BLM前给予激素和NSAID、LASP应用前皮试等； 局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药； 如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺素）或支气管扩张药。,胃肠道反应,食欲不振 恶心和呕吐(chemotherapy ind
4、uced nausea and vomitting，CINV)，抗肿瘤药物最常见的毒性反应 腹泻 粘膜炎 便秘,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐,影响呕吐的因素,化疗药物种类、剂量、给药途径和方法 既往化疗史 性别： 女性病人呕吐重 年龄： 年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻 饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻,20
5、04年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,止吐药物分类,通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类 大麻类 抗胆碱能药和抗组胺药 5-HT3受体拮抗剂 NK-1(P物质)受体拮抗剂,化疗,肠细胞受损伤,5HT释放,肝门静脉,（5HT3受体）迷走神经,（5HT3受体） CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,X,X,5-HT3受体拮抗剂的作用位点,5-HT3受体拮抗剂止吐机理,5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合 5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1
6、、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1 受体均无结合,5-HT3受体拮抗剂,目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时 肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大, 建议用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物: 60%-85 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳 常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR: 无呕吐和没有明显的恶心,第二代5-HT3受体
7、拮抗剂,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,阿瑞吡坦；Aprepitant； 止敏吐,阻滞NK-1受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补 联合5HT3,DXM显著抑制急性、延迟性呕吐 FDA批准3天给药 注意药物相互作用：抑制CYP 3A4，诱导CYP 2
8、C9尚无化疗药相互作用数据非化疗药： 诱导华法令代谢，INR值下降增加DXM的AUCS增加咪达唑仑AUC,临床止吐治疗原则和选择,对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够 对高度致吐方案，需联合使用止吐药物 联合用药时考虑不同作用方式的药物 选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力 止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用,对单日静脉化疗止吐治疗的推荐,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,化疗引起腹泻的机制,发生率75%,腹泻,腹
9、泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关，随着靶向药物的广泛应用，其相关性腹泻也引起关注，如硼替佐米、伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。 5-FU导致腹泻的危险因素包括：联合亚叶酸，特别是高剂量亚叶酸（500 mg/m2）；推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显；DPD缺乏，导致的腹泻往往是致死性，常伴有严重的黏膜炎和全血细胞减少。 常规剂量的卡培他滨，腹泻发生率在30%40%，其中重度腹泻发生机率为10%20%。,伊立替康导致的延迟性腹泻,伊立替康应用后24小时发生的腹泻，主要见于联合化疗，可发生在任何剂量水平；3周方案一般在应用后614天，2周方案中位时间为5天，主要和其代谢产物SN-38
10、灭活减少相关。 腹泻的发生不可预测、无累积性、无法预防 国内的文献报告，2周方案3/4度腹泻发生率为2.47.6%。 可能和UGT 1A1基因多态性相关，在高加索人群该基因28位点杂合子频率高，而东亚人群野生基因型TA6/6分布频率较高，可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因,一般腹泻的处理原则,每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗； 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止； 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生； 大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染 对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻可能会引
11、起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。,伊立替康导致的延迟性腹泻处理原则,大剂量洛哌丁胺治疗：首次剂量4 mg ，以后每2小时一次，一次2 mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg。重症患者联合生长抑素治疗，奥曲肽100150 ug S.C. q8h 或持续静脉滴注（2550ug/小时），剂量可以递增至 500ug q8h，直至腹泻完全控制,接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后514天出现，持续710天可愈合。 以抗代谢与抗生素类药物多见 ；首先见于颊黏膜和
12、口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索 ；易继发真菌感染 。,向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化； 保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂； 进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或3%双氧水含漱； 忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。,预防措施,化疗后口腔炎,口腔黏膜炎的防治,口腔炎护理措施,用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次1015ml，在口内保留0.51分钟，每天23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复； 若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌
13、素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱； 进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合； 口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便； 进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动； 适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水； 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开
14、塞露等。,便秘的原因,防治便秘的措施,便秘原因及其处理,血液学毒性,中性粒细胞减少血小板减少贫血,概述,由于各种血细胞的半寿期不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低； 不同药物对骨髓抑制出现的快慢、持续时间以及骨髓各系的抑制程度并不相同，如某些药物主要引起血小板减少，如亚硝脲类、白消安、吉西他滨和卡铂等 仅有少数药物没有或轻微的骨髓抑制，包括皮质激素、BLM、L-ASP和VCR，IFN和TAM可引起轻度的白细胞减少,靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等可导致骨髓抑制，主要为轻-中度，个别患者可发生重度骨髓抑制。如舒尼替尼3/4度白细胞减
15、少发生率为12%，索拉非尼为5%； 既往有肝病、脾亢或过去曾行放化疗患者更易引起骨髓抑制，核素内照射亦如此。 化疗药物引起的骨髓抑制多于停药后2-3周恢复，但是TSPA、亚硝脲类、MMC、Melphan则有蓄积性骨髓抑制作用，恢复需6周以上,中性粒细胞减少的处理原则,密切观察白细胞减少的动态变化，定期检测血像 必要时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞治疗 减少化疗药物剂量或者停药 注意预防感染措施；必要时给予抗生素 发热性中性粒细胞减少（Febrile neutropenia，FN）的处理：1.进入隔离病房或层流病房 2.进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏
16、实验 3.应用G-CSF（5ug/kg）提升中性粒细胞治疗 4.采用广谱抗生素治疗，待药敏报告选择敏感抗生素，注意机会性感染的发生 5.在后续疗程减低化疗药物剂量或预防性应用G-CSF治疗。,ASCO推荐G-CSF及GM-CSF应用指南,G-CSF应用的剂量和时间,血小板减少处理原则,化疗后密切监测血常规，注意血小板计数 注意出血倾向，避免使用有抗凝作用的药物 防止出血的发生，避免用力擤鼻、谨慎刷牙、用电动剃须刀剃须，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压，女性患者注意经期出血，必要时应用药物推迟经期 输注单采血小板 应用止血药物 给予IL-11、TPO等生物因子提升血小板治疗,贫血,肿瘤患者贫血的原因： 机体的因素：肿瘤导致出血、免疫介导的溶血，肾功能不全、食欲不振或进食减少引起的营养不良、慢性疾病引起的贫血肿瘤的因素：肿瘤细胞通过直接浸润骨髓抑制造血细胞功能、或分泌细胞因子导致铁代谢障碍致RBC合成减少化疗药物导致骨髓抑制或者免疫介导的溶血型贫血,
