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1、恶性黑色素瘤,发病率,有明显种族倾向，好发于白种人。 发病率呈上升趋势。 美国1996年为12/10万，比1995年增加12%。 上海市1988年为0.37/10万，1998年为0.5/10万。,相关病因,过度暴露于紫外线 皮肤结构不良痣 遗传因素 免疫缺陷,临床诊断,可发生于身体任何部位：皮肤（90%）、直肠、肛门、食管、脉络膜皮肤病变：颜色多变、表面隆起、边缘不规则、溃疡、卫星结节病灶切除活检组织学诊断,TNM分期,Ptis 原位黑色素瘤 pT1 肿瘤厚度0.75mm或更小和侵犯真皮乳头 pT2 肿瘤厚度大于0.75mm，但不超过1.5mm和/ 或侵犯真皮乳头网状层界面 pT3 肿瘤厚度大
2、于1.5mm，但不超过4mm和/或 侵犯真皮网状层 pT3a 肿瘤厚度大于1.5mm，但不超过3mm pT3b 肿瘤厚度大于3mm，但不超过4mm pT4 肿瘤厚度大于4mm，和/或侵犯皮下组织和/ 或原发肿瘤周围2cm内卫星灶 pT4a 肿瘤厚度大于4mm，和/或侵犯皮下组织 pT4b 原发肿瘤周围2cm内卫星灶,TNM分期,N0 无区域淋巴结 N1 任何区域转移淋巴结的最大径为3cm或更小 N2 任何区域转移淋巴结的最大径大于3cm和/ 或淋巴管内转移 N2a 任何区域转移淋巴结的最大径大于3cm N2b 淋巴管内转移 N2c 两者均有 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 皮肤或皮下
3、组织转移，或超越区域淋巴结的 淋巴结转移 M1b 内脏转移,TNM分期,I期 pT1 N0 M0 pT2 N0 M0II期 pT3 N0 M0III期 pT4 N0 M0 任何pT N1,N2 M0IV期 任何pT 任何N M1,治疗原则,手术： 广泛的局部切除+引流区淋巴结 清扫，手术切缘距肿瘤3-5公分放疗： 局部复发、转移灶化疗/免疫治疗： 治疗转移性恶性黑色素瘤的主要 手段,转移性恶性黑色素瘤的 治疗,Single agent Chemo for metastatic melanoma,转移性恶黑的联合化疗,CVD方案（MD Anderson Cancer Center)DDP 20m
4、g/m2 IV d1-5VLB 1.6mg/m2 IV d1-5DTIC 800mg/m2 IV d1RR 32% Dartmouth方案DTIC 200 mg/m2 IV d1-3 3周重复DDP 25mg/m2 IV d1-3 3周重复BCNU 150mg/m2 IV d1 6周重复TAM 10mg po bid 持续整个疗程,联合化疗是否优于单药DTIC?,Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999,比较Dartmouth方案与DTIC的多中心随机试验,Dartmouth:DTIC 220mg/m2 IV d1-3 3周重复DDP 25mg
5、/m2 IV d1-3 3周重复BCNU 150mg/m2 IV d1 6周重复TAM 10mg po bid 持续整个疗程 DTIC:DTIC 1,000mg/m2 IV d1 3周重复,Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999,比较Dartmouth方案与DTIC的多中心随机试验,结果：240pts, Dartmouth组119例， DTIC组121 例 疗效生存分析： intent-to-treat basis,Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999,比较Dartmouth方案与DTIC
6、的多中心随机试验,Toxicity Observed Among 231 Patients assessable for Toxicity,比较Dartmouth方案与DTIC+IFN的随机试验,可评价病人100例 A组：50例DTIC+IFNDTIC 800mg/m2 IV d1 every 21daysIFN-2a 9MIU sc tiw 持续整个治疗周期B组：50例Dartmouth方案Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,2000,比较Dartmouth方案与DTIC+IFN的随机试验,肿瘤疗效：intent-to-treatCR(%) PR(%
7、) RR(%) PA 7.7 9.6 17.3B 3.8 22.6 26.4 0.28 生存期中位生存期 1年生存率A 199天 30.6%B 202天 22.6%P 0.39 0.39Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,2000,比较Dartmouth方案与DTIC+IFN的随机试验,因毒性而延迟治疗：A组22/194 cycles，B组 64/178 cycles ,P0.01B组血液学毒性明显多于A组，并有2例治疗相关死亡。1例粒缺败血症，另1例因血小板减少至肺内出血死亡。非血液学毒性B组略多。Middleton ,et al : Br J Ca
8、ncer 82:1158,2000,小结,联合方案中CVD和Dartmouth方案疗效最为肯定，早期报告优于DTIC单药。但随机试验显示，DTIC联合其他细胞毒药物、IFN或TAM并未延长病人生存。,免疫治疗,IFN 对转移性恶黑RR16%，其中1/3CR。负荷小的皮肤和软组织病灶疗效较好。1996年FDA批准IFN 用于stageIII的高复发危险病人的辅助治疗。IL-2：动物实验显示疗效与剂量相关，因此进行了大剂量IL-2治疗恶黑的研究。,Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999,大剂量IL-2治疗转移性恶黑（美国）,1985-1993年，270
9、pts，8 trials 剂量及用法 IL-2 72 MIU/kg 147pts60 MIU /kg 118pts 36/54 MIU /kg 5pts静脉注射15分钟，每8小时一次，连续14次，共5天（如病人能耐受）。休息6-9天。再于5天内给14次药物。 6-9周间隙 肿瘤退缩或SD者再重复治疗，最多5疗程,Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999,大剂量IL-2治疗转移性恶黑（美国）,疗效 OR 16%CR 6% CR者中位疗效持续时间5.9月PR 10%中位生存期 11.4月有效者无疾病进展时间30月,Atkins, et al: J clin
10、 Oncol 17:2105. 1999,大剂量IL-2治疗转移性恶黑（美国）,毒性严重不良反应：低血压，毛细血管渗漏综合症， 心肌炎，短暂的肾功能不全，插管相关的 败血症因此，病人应仔细选择，由有经验医师治疗，必 须有能力处理可能的并发症,Sparano, et al: J Clin Oncol 11:1969. 1993,HD IL-2 VS HD IL-2+IFN-2a,共85pts随机分组：A 44pts, B 41ptsA: IL-2 6106 U/m2 每8h一次，d1-5和d15-19(5天内最多14次，每疗程最多28次）B: IL-2 4.5106 U/m2 用法同AIFN-2
11、a 3106 U/m2 IV over 15 min，每次 IL-2后立即给予,Sparano, et al: J Clin Oncol 11:1969. 1993,HD IL-2 VS HD IL-2+IFN-2a,疗效 A 2/44 PR（5%） B 4/41 PR（10%） P=0.03 NO CR中位生存期 A 10.2月 B 9.7月毒性： 二组相似，3例治疗相关死亡A组2例，B组1 例,Biochemotherapy,Biochemo: CVD+IFN+IL-2 评价疗效、毒性 DDP 20 mg/m2 d1-4 53pts 21%CR 43%PR OR 64% VLB 1.6 m
12、g/m2 d1-4 中位TTP=5M DTIL 800 mg/m2 IV d1 MS 11.8m IL-2 9106 U/m 2 CIV4d 在11个CR中9%持续CR5061月 IFN 5106 U/m2 毒性：严重骨髓抑制，明显呕吐恶心Every 21days 中度严重低血压，无治疗相关死亡结论：在少部分病人OR高CR持续时间长，毒性严重，但住院治疗可控制,Randomized trial: IFN -2a+IL-2+DDP VS without DDP,A IFN 10106 u/m2 SC d1-5 B IFNIL-2 CIV 18 MIU/m2 every 6hr IL-2d3起 1
13、8MIU/m2 every 12hr DDP100 mg/m2 IV d118MIU/m2 every 24hr 维持量4.5 MIU/m2 every 24hr for 72hr结论 137pts可评介A：71 B：66pts RR 18% 33% p=.04Progression-free survival53days 92days p=.02(wilcoxcn)中位生存期 所有病人9个月，两组无差别,随机DDP+DTIC+TAM VS DDP+DTIC+TAM+IL-2+IFN-2b,随机 A: 52pts DDP 25 mg/m2 IV d2-4 DTIC 220 mg/m2 IV 1
14、 hr d2-4 TAM 40 mg po d110 mg Bid d2-29B: 50 pts 化疗+TAM IFN -2b 6MIU/m2 SC d5-8 IL-2 72万 I U/kg TV every 8 hr d5-8,随机DDP+DTIC+TAM VS DDP+DTIC+TAM+IL-2+IFN-2b,疗效CR(%) PR(%) RR(%) P A(n=52) 4(8) 10(19) 14(27) B(n=50) 3(6) 19(38) 22(44) 0.071 生存期中位生存 2年生存率 P A 15.8月 31% B 10.7月 14% 0.052 结论：早期停止入组，生存倾向
15、化疗好，毒性生物化疗多。,正在进行的biochcmo多中心研究 Intergroup 3695 trial,随机：CVD CVD+IL-2+IFN Deses DDP 20mg/m2 per daily IV over 30 min, days 1-4 VLB 1.2mg/m2 daily IV, days1-4 DTLC 800 mg/m2 IV over 1 hour, day 1 only IL-2 9MIU/m2 per day by 24 hr CIV, day 1 1-4 IFN-2b 5MIU/m2 sc days1-5, 8, 10 and 12 G-CSF: 5g/kg sc qd, days 7-16 拟入组482pts, 2002.10入组结束,结论,有效细胞毒药物主要有：DTIC、亚硝脲类药 联合化疗CVD，Dartmouth方案疗效较肯定，但随机试验显示，与DTIC单药比较，联合化疗未明显延长患者生存 IFN，IL-2有效，特别是HDIL-2疗效肯定，有效者生存周期较长，但毒性明显，应选择合适病人，由经验丰富的医生治疗 生物治疗+化疗有倾向优于单一治疗，但还需大样本多中心的随机试验来证实,
