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1、头颈部肿瘤的免疫治疗：最新进展和临床潜能,Immunotherapy for head and neck cancer:latest developments and clinical potential Joshua M. Bauml.Ther Adv Med Oncol2016, Vol. 8(3) 168175,摘要,头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是一种在人群中呈迅速增长的恶性肿瘤，与最近流行的人类乳头状瘤病毒相关。大多数患者表现为局部晚期疾病并且接受了联合治疗，尽管毒性明显。然而，有三分之一的病人，疾病最终将复发或转移。这一类患者的预后很差，因为姑息治疗的效果有限。,免疫治疗提供一个新
2、的治疗策略相较于细胞毒性化疗，目前正在多种恶性肿瘤中评估试用。HNSCC是一种可以从免疫治疗中获益的疾病，免疫逃避和调节异常已经被证明在HNSCC 的发生和发展中发挥关键作用。本文主要关注HNSCC在免疫治疗中的最新进展，尤其关注检查点抑制剂,过继性细胞治疗和疫苗。,前言,HNSCC是一种相对比较常见的肿瘤，每年全世界新发约有500,000例。大多数患者都为疾病晚期并且经过了多学科的治疗。放疗、化疗和手术经常被联合应用以求得最佳的治疗效果。对于疾病复发和有远处转移的患者来说，治愈不是治疗的主要目的，化疗是主要的治疗。虽然最近的进展中，抗表皮生长因子受体的靶向治疗药物被批准和使用，但是很晚期的局
3、部复发或转移的HNSCC总生存率仍然很低。,免疫系统在头颈部鳞癌的发生和发展中起着关键的作用。免疫系统和肿瘤发生的最新进展也促进了HNSCC在免疫治疗领域的发展，为患者提供有效并且低毒性的治疗方案。很多的方法正在研究当中，包括免疫检查点抑制剂，疫苗和过继性T细胞治疗。这里我们将总结HNSCC在免疫治疗的最新领域的进展，特别是以上几个方面。,癌症免疫疗法是继手术切除、放疗、化疗、癌症相关抗原靶向疗法、癌症特异性激酶抑制剂等传统方式之后出现的对抗癌症的新的思路，并且在部分癌症中取得了非常良好的效果。,癌症免疫疗法的核心思想认为：癌症的发生是由于自身免疫系统被抑制，造成癌细胞不能被清除； 只要将内源
4、自身免疫抑制解除（免疫检查点抑制剂）或者外源补充不会被抑制的免疫细胞（过继免疫细胞疗法），就可以治疗甚至治愈癌症。,免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）,人体会利用一些检查点来抑制免疫反应，并通过这种方式减少了正常人体组织的破坏，否则在面对外部刺激时会发生不受控制的免疫反应。而肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤，生长不受控制。 免疫检查点抑制剂通过阻断这些正常的免疫调节途径，增强T细胞激活，从而加强免疫监控和肿瘤细胞清除。,肿瘤免疫的“油门”与“刹车”,T细胞含有两种不同机制的抗肿瘤免疫信号通路，即免疫共刺激信号通路（油门）与免
5、疫共抑制信号通路（刹车），两者共同组成肿瘤细胞免疫的“检查点”。,FDA批准上市的免疫检查点抑制剂药物,PD-1（程序性死亡受体-1）在多种不同种类肿瘤中被评估，PD-1的配体有PD-L1和 PD-L2，在正常组织中表达后抑制T细胞的活化。包括头颈鳞癌在内的多种肿瘤能够表达PD-L1，从而导致肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。,Pembrolizumab（派姆单抗）是人源化特异性IgG4 单克隆抗体。在复发或转移性HNSCC病人中进行了I期的临床试验。入组了经过预处理的150名患者(37.9%的转移性疾病的病人已接受至少三线的治疗)，总体反应率（ORR）为24.8%，其中包括一例完全缓解。中位反应持
6、续时间约为7.3 - -25.1周。,Durvalumab，一个IgG1抗PD-L1单抗，在一个包含了62例复发或转移性HNSCC的临床研究中，总反应率为12%，并且持续反应期间达到了预期（4-4.3周）。更进一步的研究还在进行中（未上市）。 由施贵宝公司研发的nivolumab（尼鲁单抗），为高度亲和性全人源化特异性IgG4 单克隆抗体，是另一种PD-1抑制剂，目前有关HNSCC的临床研究的疗效正在评估中，目前为止还没有具体数据回报。,PD-1单抗常见的副作用与典型的细胞毒性化疗的副作用差不多，如恶心和血细胞减少。最常见的副作用是疲劳，通常为1-2级。然而有一种正常组织发生的免疫介导的毒性，
7、包括严重结肠炎、肺炎、肝炎、下垂体炎、皮炎，这些不良事件发生在接受PD-1或PDL-1抑制剂治疗后不到5%的患者。,疫苗,人乳头瘤病毒(HPV)高危型(16/18亚型)感染与头颈部鳞状细胞癌,尤其是口咽鳞状细胞癌的发生密切相关。 HPV相关的头颈部鳞癌促进了HPV疫苗的发展。目前市售的疫苗有两种，预防16型和18型两种高危型的二价HPV疫苗，预防16，18，31，33，45，52 和58型的九价HPV疫苗。 这些疫苗不会治疗现有的与HPV有关的损害，并且对HPV相关的恶性肿瘤也没有任何作用，因为他们不能诱导溶细胞的T细胞反应。,HPV特异性免疫治疗：目前正在开发针对人乳头状瘤病毒感染的细胞，使
8、其产生细胞免疫，清除现有的人乳头状瘤病毒，消除已经存在的与人乳头状瘤病毒相关的病变，并防止新病变的形成。 目前HPV阳性的头颈部鳞癌的治疗方法 针对HPV的免疫疗法和激活癌基因蛋白。,我们设计了一个I期开放式临床试验，研究评估INO-3112的安全性、耐受性和免疫原性在HPV相关的头颈部鳞癌。 INO-3112由6mgVGX-3100加1mg IL-12组成。 每隔三周肌肉注射一次。 VGX-3100是一种新型的高度特异性的针对HPV16/18亚型的DNA疫苗。,患者被分为两组，I组：治疗之前或者之后行手术治疗；II组，治疗之后行同步放化疗。 前期的数据结果显示疫苗是安全的，没有3级以上的或者
9、需要急诊治疗的不良反应发生。 最常见的不良反应是注射部位疼痛(n = 11)，局部红疹(n = 4)和血肿/ 肿胀(n = 2,每个)。,在样品测试日期，5个可评估患者中的4个，HPV16/18的抗体滴度与基线相比显著提高。 10个可评估患者中的9个表现出HPV特异性细胞增加。 8个患者中的7个在HPV特异性CD8+T细胞激活的同时溶解蛋白质(颗粒蛋白酶和穿孔蛋白)的产生增加。 所有参加测试的患者至少在一项试验中有阳性的细胞免疫反应。,还有其他的头颈部鳞癌的治疗性疫苗进入临床观察的高级阶段，包括ADXS11，一类减毒的产单核细胞的李斯特氏菌。 该疫苗已被表明可以减少调节性T细胞生成并且使移植H
10、PV-TC-1肿瘤小鼠病灶消退。 一个II期的临床试验入组了已预约进行手术的HPV16阳性的口咽鳞癌患者，临床分期II-IV期之间。患者在手术前将接受疫苗的新辅助治疗，并将在手术后对免疫反应进行评估。主要终点是变化在HPV E6、E7特异性CD8阳性细胞毒性淋巴细胞反应。,细胞p16蛋白的过表达是HPV相关癌症的标志。这种蛋白会在肿瘤中优先表达，p16是一个有吸引力的疫苗靶点。 免疫疗法与化疗等传统疗法相结合是改善那些HPV相关头颈鳞癌的患者的预后和生活质量的另一种选择。,一项正在进行的临床试验评价以顺铂为基础的化疗联合p16蛋白疫苗治疗HPV阳性的头颈鳞癌患者。 这种联合治疗可显著抑制肿瘤的
11、生长，延长生存期，甚至使肿瘤完全缓解。 随着HPV疫苗不断的发展进步，安全有效的预防和治疗HPV相关的头颈部鳞癌的疫苗将会陆续上市。,过继性T细胞治疗,过继性T细胞治疗对于病毒介导的肿瘤（如EB病毒或HPV相关的头颈鳞癌）是一种非常有潜力的治疗方法，因为有一个明确的目标来引导T细胞。 在一例I期临床研究中，24名复发或转移性鼻咽癌患者（EB病毒相关）接受输注扩增的自体T细胞后，结果显示能够延长患者的总生存期(523 天对比220天)。,新的过继细胞疗法与传统细胞疗法（生物治疗）的区别在于是否转基因。 国内主要流行 DC-CIK，但是海外基本没有，疗效上也有争议，原因来自于分离的免疫细胞的质量控
12、制难以做到，同时由于没有转基因， 无法克服肿瘤微环境的免疫抑制。,过继性T细胞治疗,过继细胞疗法是细胞治疗的一种，作为“活的药物”，将自体或者异体的免疫细胞体外处理后（扩增，遗传修饰等）重新回输病人体内。,另一例期的临床研究，38名复发或转移的EB病毒相关鼻咽癌患者在接受四个周期的吉西他滨联合卡铂化疗后，进行六次的自体T细胞输注。虽然通过这个单臂研究很难分析出在这一过程中的化疗和免疫治疗的相对优势，但值得注意的是，过继性细胞疗法后，五例患者超过34个月不需要任何进一步的化疗。,总结,我们通过肿瘤微环境和免疫系统的关系的新的见解，了解了免疫逃逸机制已经改变了治疗前景并且改善了以前难治性患者的预后。 免疫检查点抑制剂在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌中有着稳固的地位，在进展期头颈部鳞癌的有效数据也在不断回报。,一些新的方法，包括治疗性疫苗治疗头颈部鳞癌的应用和过继性T细胞治疗复发或转移性头颈鳞癌在积极发展。 由于复杂生物学行为和肿瘤逃避机制的多样性，联合治疗是很有必要的，以此获得最广泛的应用和有效的治疗。,Thank You !,
