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1、风湿病相关骨质疏松及 唑来膦酸应用评价,南方医科大学珠江医院 风湿免疫科 于清宏2014.6.21韶关,主要内容,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIOP防治指南解读及防治现状分析 唑来膦酸应用评价,继发性骨质疏松,继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致骨质疏松 风湿病相关的继发性骨质疏松症的病因包括： 结缔组织疾病: RA、AS、SLE、SS、PM等 药物（糖皮质激素，免疫抑制剂，NSAIDs等）,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,继发性骨质疏松症的概念,继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折
2、为特征的全身性骨病(WHO),骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,符合骨质疏松症诊断标准或发生脆性骨折 有过3个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOP 有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松,骨质疏松症的诊断标准,骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,症状视骨质疏松程度及原发疾病而不同： 症状隐匿，多数X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损
3、伤即可导致骨折 主要体征与原发性骨质疏松类似： 身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形 原发疾病的临床表现,继发性骨质疏松的临床表现,骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,主要内容,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIOP防治指南解读及防治现状分析 唑来膦酸应用评价,继发骨质疏松的常见结缔组织疾病,类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 干燥综合征 皮肌炎 强直性脊柱炎 混合性结缔组织病 。,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,结缔组织病引发骨质疏松的因素,细胞因子 性激素
4、水平 制动作用 应用糖皮质激素治疗,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失,Alesci S
5、, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞： 聚集 、分化,骨形成骨吸收,Oxidized LDL明显增高,骨量丢失,SLE,RA,IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化,TNF-、 IL-1对破骨细胞的直接作用,破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化,结缔组织疾病导致骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,结缔组织病人骨形成标志物 血清骨钙素下降,Clin Rheumatol (2003) 22:213-217,强直性脊柱炎病人骨形成标志物 骨保护素(OPG)水平下降,The Journal of R
6、heunatology 2004;31:11,类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高,Rheumatology 2000;39;742-744,主要内容,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIOP防治指南解读及防治现状分析 唑来膦酸应用评价,糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP),1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折11954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响2,1. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:1
7、3795. 2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. 3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP),1999年在Gardone Riviera举行的第一届国际GIOP会议才真正对GIOP有了一个总体的重视 GIOP是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。 2006年10月在Napolis举行的第五届国际GIOP会议上，对GIOP的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,
8、早期造成骨形成减少的机制: 激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加； 晚期造成骨形成减少的机制: 通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。 皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。,Copyright 2006 American Society for Clini
9、cal Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Elements of Wnt/beta-catenin signaling,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Wnt/beta-catenin signaling regulates osteogenesis through multiple mecha
10、nisms,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质 激素,成骨 细胞, 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素, BMP-2 Cbfa1, Bcl-2 Bax, 胶原 I -1整合素 胶原酶 3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2 Cbfa1： 核心结合因子 Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子 Bax： Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素
11、通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质 激素,破骨 细胞, 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF： 胰岛素样生长因子； IGFBP：
12、IGF结合蛋白； IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白； HGF： 肝细胞生长因子 RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基； CSF-1： 集落刺激因子-1； OPG ： 护骨素 PGE2： 前列腺素E2； PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质 激素,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响, 肠钙吸收, 尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢 （ iPTH）,骨钙丢失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12
13、:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质 激素,GIOP的骨骼外机制：对体内激素的影响,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56. 3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1 糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3, 促
14、黄体生成素（LH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）, 雌二醇 睾酮,雄烯二酮 睾酮 雌酮,糖皮质 激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质 激素,骨 内 主 要 途 径,骨 外 主 要 途 径,骨量丢失,糖皮质激素在各种疾病中的应用(美国),美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者,Fe
15、ldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病 RA： 类风湿性关节炎 IBD： 炎性肠病 SLE： 系统性红斑狼疮 MS： 多发性硬化病,糖皮质激素的应用时间与疾病关系,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,关节疾病的患者接受长期、持续糖皮质激素治疗的可能性最高，COPD患者最短 关节病与COPD接受口服糖皮质激素治疗2年以上的患者比例分别为19.3%和6.1%,糖皮质激素应用：按年龄分层,英国GRPD中，成年患者的口服糖皮质激素应用率约为0.9%， 70-79岁患者的应用率为2.5%，是应用率最高人群,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,糖皮质激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,糖皮质激素提高骨质疏松的发病率,徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.,糖皮质激素应用者BMD低于同龄和 同性别人群的预计值（荟萃分析）,GC使用者的BMD占 预计值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,
