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1、侵袭性真菌感染的诊断与治疗,山东省中医院ICU,真菌分类,形态分类： （1）单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。a、酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌。b、类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌。 （2） 多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌 （3）双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。 （4）细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属,重要医学酵母菌分类,60%,院内真
2、菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同,Pfaller MA et al. Crit Rev Microbiol. 2010;36(1):1-53.,2004-2008年间美国IFD病原体在各临床科室的分布(%),* 其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 * 其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例 白色簇孢霉,院内深部真菌感染常见的病原体,侵袭性真菌感染的诊断,侵袭性真菌感染的诊断,高危因素,侵袭性真菌感染的高危人群,*念珠菌感染高危因素还包括：
3、胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。,1、Sotrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. 2、Meersseman W et al. Clin Infect Dis. 2007;45:205-16.,中性粒细胞缺乏易导致患者发生侵袭性真菌感染,(25/82),(57/82),尸检检出真菌感染的患者中，严重中性粒细胞减少患者占70%,一项三级肿瘤监护中心1989年至2003年期间1017例血
4、液肿瘤患者的尸检结果，其中314例患者发生生侵袭性真菌感染。上图为1999年至2003年的数据。,3、Chamilos G et al. Haematological. 2006;91:986-989.,实体器官移植易导致患者发生侵袭性真菌感染,一项对243例实体器官移植患者的尸检研究结果,检出率(%),Walayama M et al. Kansenshogaku Zasshi. 2000;74(4):378-86.,一项自1985年至1994年进行的对243例实体器官移植后死亡患者的尸检研究，目的在于分析实体器官移植患者真菌感染的流行病学。,念珠菌：宿主因素 使用中心静脉导管患者念珠菌感染
5、的机会增加,中心静脉导管,三腔中心静脉导管,41/42,1/42,39/42,3/42,P=0.04,P=0.01,一项自1993年10月至1995年11月美国6所外科ICU参与的回顾性队列研究，共入选4276例患者，其中42例患者发生念珠菌血流感染；对42例患者进行研究，目的在于分析念珠菌感染的高危因素。,一项自1993年至1995年美国6所外科ICU参与的研究，结果显示：念珠菌血流感染患者多数接受了中心静脉插管,、Blumberg HM et al. Clin Infect Dis. 2001;33:177-186.,曲霉菌：宿主因素 侵袭性曲霉感染多伴发器官功能衰竭,一项自1997年7月
6、至1999年12月进行的回顾性队列研究，其中37例患者确诊/拟诊为侵袭性曲霉感染。,Vandewoude KH et al. J of Hospi Infect. 2004;56;269276.,急性肾功能衰竭,急性心脏功能衰竭,急性呼吸功能衰竭,16/37,31/37,37/37,15/74,54/74,66/74,侵袭性真菌感染的诊断,2.临床特征,急性播散性念珠菌病 累及主要器官并引起功能障碍的临床表现,临床特征 高危因素床旁评分值可早期提示侵袭性念珠菌感染,床旁评分值*2.5时，提示开始早期抗真菌治疗将使此类患者受益,*床旁评分值(Candida Score)=0.908(全肠外营养)
7、+ 0.997(外科手术) + 1.112(多部位念珠菌定植)+ 2.038(重症脓毒血症) 床旁评分值为2.528时，结果的敏感性与假阳性率都较好；因此，确定2.5为临界值。 所有变量，如存在计为1；不存在则计为0。所有P值均0.05。,Len C et al. Crit Care Med. 2006;34(3):730737.,侵袭性真菌感染的诊断,3.微生物学及病理学,真菌感染的实验室检查,真菌涂片 KOH湿片、六胺银染色、墨汁染色、革兰染色 真菌培养 G试验 侵袭性真菌感染（除外隐球菌、接合菌纲真菌） GM试验 侵袭性曲霉感染 隐球菌乳胶凝集,19,真菌标本的镜检,是最简单也是最有用的
8、实验室诊断方法。 优点在于简便、快速，阳性结果可确定真菌感染，阴性结果亦不能排除诊断。 对于浅表和皮下真菌感染最有帮助。 在无菌体液的直接镜检中发现真菌成分常可确立深部真菌病的诊断。 找到真菌丝有重要意义，特异性高于培养 有菌部位则只有发现大量真菌菌丝方可作出诊断，通过直接镜检一般可以区分念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等菌的感染。,The lancet, 2003, 3: 230-240,真菌培养,无菌部位标本 培养阳性：诊断价值！ 血、组织、无菌体液 外周血培养近平滑念珠菌阳性评估导管！分析是否存在环境污染？实验室与临床沟通 菌量多少？,21,真菌细胞膜的磷脂双层,真菌细胞壁,b-(1,3)
9、-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,麦角固醇,真菌的细胞壁结构,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,半乳甘露聚糖,GM试验,G试验,-1-5）呋喃半乳糖残基,GM（半乳甘露聚糖）试验 -曲霉感染检测的影响因素,半乳甘露聚糖在血中存在时间短，建议：高危人群每周至少检测2次，动态观察结合影象学、培养结果综合分析诊断 三唑类降低GM 低侵
10、袭性曲霉菌病 低曲菌负荷量,假阴性,假阳性,哌拉西林/他唑巴坦，colistin, cefazolin, ertapenem, SMZco, cefotaxime, ampicillin-sulbactam, cefepime 与其它细菌或真菌成分有交叉反应如青霉、新型隐球菌、组织胞浆菌 肠道中定植的曲霉释放GM进入血液循环 含有谷物的食物中存在GM抗原，通过受损肠黏膜进入血循环导致抗原血症，化疗后出现严重黏膜炎的更易发生 儿童和新生儿：FP83%（双歧杆菌交叉反应）,多粘菌素，头孢唑啉，头孢他啶，头孢噻肟，厄他培南，氨苄西林舒巴坦，头孢吡肟,G试验（1,3-D-葡聚糖 ）检测范围,不仅可检测
11、念珠菌感染 曲霉、肺孢子菌、镰刀菌、毛孢子菌、支顶孢霉和很多霉菌均存在1,3-D葡聚糖( Miyazaki, J Clin Micro 33:3115, 95) 隐球菌细胞壁为alpha-葡聚糖,故为阴性 阳性结果只能代表存在侵袭性真菌感染,不能确定种类,G试验,假阳性: 手术中使用纱布、棉拭子等 抗肿瘤准备：如蘑菇多糖、裂菌多糖(Kimura 1995) 免疫准备：白蛋白、球蛋白(Usami 2002, Ohata 2003) 抗生素(amoxicillin-clavulanate) (Mennink-Kersten 2006) 铜绿假单胞菌感染 (Mennink-Kersten 2008)
12、 血透使用纤维素膜(Miyazaki 1995, Yoshioka 1989) 评价： 高特异性，连续2次或以上阳性，提高敏感性 IFI诊断比出现临床症状早10天，比HRCT早9天 敏感性和感染严重程度相关（真菌负荷量） 动态观察感染程度和治疗疗效 儿童BG水平高于成人。,G试验：侵袭性真菌感染,EORTC/MSG:163 proven or probable IFI &170 control Fungitell cut-off:60ng/ml Sensitivity69.9%, specificity87.1%,PPv83.3%,NPV75.1%,Ostrosky-Zeichner et a
13、l,CID 2005,41:654,G+GM小结,半乳甘露聚糖的动力学特点,侵袭性真菌感染的诊断,4.影象学特点,侵袭性曲霉病患者CT检查的表现,Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.,对于一项235例侵袭性肺曲霉病患者进行的系统分析：其中143例有晕轮征。,侵袭性曲霉病患者CT检查的表现,1Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.,对于一项235例侵袭性肺曲霉病患者进行的系统分析：其中143例有晕轮征。,CT扫描,肝脾IFI: 呈多发性低密度区, 可在CT导向下穿刺活
14、检 以确诊。 肺IFI: 肺念珠菌病是弥散性微结节样损害, 无晕环征(halosign)。肺曲霉病呈孤立性, 周边有低密度带的圆形较大损害区, 此特征性图象称为晕环征. 后期特征为病灶增大, 部分出现新月形空泡征 (airrescent sign)和/或偏心的镰刀状空泡征。,图1 d0,图3 d10,图 2 d3,肺部CT表现的演变 Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,CT影像学检查有助于IA的诊断,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1个大结节,晕轮征,实变,梗死形状 的结节,空洞,空气半月征,组织病理学支持晕轮
15、征是曲霉菌病的表现 但是其他病原体感染也可引起晕轮征,有晕轮征的患者治疗反应好 (成功率为52% ，而没有者成功率为29%),Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9 Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume a
16、nd changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,61%,30%,27%,20%,10%,侵袭性真菌感染的治疗,指南：侵袭性真菌感染分级诊断，分层治疗,宿主因素,临床 特征,微生 物学,组织病理学,拟诊,临床诊断,确诊,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007) 念珠菌病诊断与治疗专家共识.中国感染与化疗杂志.2011;11(2):81-95,高危,拟诊(possible)：仅符合1项宿主因素、1项临床标准，但不符合微生物学标准 临床诊断(probable):患者需符合1项宿主因素、1项临床标准和1项微生物学标准 确诊(proven) ：组织病理学检查是诊断侵袭性念珠菌感染的“金标准”,
