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1、,第三十三章 抗恶性肿瘤药的临床应用,2018/9/24,安医大,第一节 概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病,已经成为人类死亡的第一或第二位原因,每年全世界约有700万人死于癌症,约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗,是临床医学急迫要求解决的问题,也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,一、概况,发病因素包括内源性与外源性两类。 外源性因素来自外界环境,与自然环境和生活条件密切相关,包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等; 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。,2018/9/24,安医大,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施,其治疗
2、仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施,目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,二、治疗方法,2018/9/24,安医大,三、肿瘤的三种细胞,分裂增殖的细胞(大部分药物作用对象) 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞:复发根源 无分裂增殖能力的细胞:无害,2018/9/24,安医大,四、恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控 侵略性生长 转移,2018/9/24,安医大,增殖细胞群:按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率growth fraction:GF,处于按指数进行分裂增殖的细胞,占肿瘤全部细胞群中的比率
3、。GF值越大,对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。 大部分药物是作用抗增殖药物,也将影响快速分裂的正常细胞,如骨髓、损伤修复系统,抑制生长,导致不育,脱发,或致畸。,五、按肿瘤细胞群作用的药物分类,2018/9/24,安医大,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,2
4、018/9/24,安医大,抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同,将抗肿瘤药物分为两大类: 周期非特异性药物(cell cycle non-specific drugs) 周期特异性药物(cell cycle specific drugs),2018/9/24,安医大,周期非特异性药物(cell cycle non-specific drugs),直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物,如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞,甚至包括G0期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强,能迅速杀死肿瘤细胞. 剂量反应曲线接
5、近直线,在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,2018/9/24,安医大,周期特异性药物(cell cycle specific drugs),仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱,需要一定时间才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线,达到一定剂量时则效应不再增加。,2018/9/24,安医大,第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点,一、干扰核酸代谢的药物 二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 三、抑制蛋白质形成的药物 四、影响
6、微管蛋白质装配的药物 五、其他(如肿瘤的生物治疗等),2018/9/24,安医大,一、干扰核酸代谢的药物,干扰核酸代谢的药物:S期 抗叶酸类:甲氨喋呤; 抗嘌呤类:6-MP; 抗嘧啶类:5-FU; 核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲;DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷;,2018/9/24,安医大,甲氨蝶呤( methotrexate, MTX ),药理作用: 又名氨甲蝶呤(amethopterin), 化学结构与叶酸相似,抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成,延缓G1-S期,将细胞阻滞于G1期,因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血
7、药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。,2018/9/24,安医大,临床应用: 急性白血病:0.1mg/kg/日,口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎: 10-30mg/日5日,口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌: 头颈部肿瘤:大剂量(3-15g/m2)静注,q6h3日,加用醛氢叶酸(救援疗法) 其他:鞘内注射,2018/9/24,安医大,不良反应: 消化道症状 骨髓抑制 肝、肾功能损害 生殖功能减退(少数) 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎(偶见) 局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见),2018/9/24,安医大,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,抗嘌呤药
8、。 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。 对S期有效。 对儿童急淋白血病疗效好,因起效慢,多作维持用药。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,6-巯嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP),2018/9/24,安医大,药理作用: S期特异性抗嘧啶药。 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (5F-dUMP),抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用,阻止脱氧尿苷酸 (dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP ),从而影响DNA合成
9、,造成细胞死亡; 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能掺入RNA中,干扰蛋白质合成,对其它各期细胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶(5-FU),2018/9/24,安医大,临床应用及不良反应: 对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反应主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。,2018/9/24,安医大,羟基脲(hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU),抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。
10、它能选择性地作用于S期细胞。 对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于其急变。 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用。肾功能不良者慎用。,2018/9/24,安医大,阿糖胞苷(cytarabine, AraC),抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;或掺入DNA中,干扰复制;还可掺入RNA中,干扰其功能 作用于S期,还可延缓G1期细胞进入S期。 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。 不良反应:骨髓抑制、
11、胃肠道反应,2018/9/24,安医大,几种药物阻断DNA合成作用环节 MTX:甲氨蝶呤;6-MP:6-巯嘌呤;5-FU:5-氟尿嘧啶;HU:羟基脲;6-TG:6-硫鸟嘌呤;Ara-C:阿糖胞苷,2018/9/24,安医大,烷化剂:氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消安; 顺铂 抗生素类:丝裂霉素;博来霉素; 喜树碱类:,直接影响和破坏DNA结构和功能的药物,2018/9/24,安医大,药理作用: 在体外无活性。 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide),它在肿瘤细胞内,分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard),才与DNA发生
12、烷化,形成交叉联结,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 属于周期非特异性药物。 还有免疫抑制作用。,环磷酰胺(cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX),2018/9/24,安医大,药动学: 口服吸收良好,1h后血中药物达峰浓度,17%31%的药物以原形由粪排出。 30%以活性型由尿排出,对肾和膀胱有刺激性。 静脉注射68mg/kg后,血浆t1/2约为6.5h。 在肝及肝癌组织中分布较多。,2018/9/24,安医大,临床应用: 对恶性淋巴瘤疗效显著。 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,2018/9
13、/24,安医大,顺铂(顺氯氨铂,cisplatin, DDP),与DNA双链上的碱基形成交叉联结,抑制DNA功能。 为周期非特异性药物。 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗,可以根治。 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 主要不良反应有肾毒性,恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。,2018/9/24,安医大,丝裂霉素C(mitomycin C, MMC),化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具有烷化作用。 能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制,也能使部分DNA断裂。 属周期非特异性药物。 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 不良反应:骨髓抑制
14、、消化道反应。,2018/9/24,安医大,博来霉素(平阳霉素,bleomycin, BLM),能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,从而使DNA单链断裂 ,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。 属周期非特异性药物,作用于G2及M期,并延缓S/G2边界期及G2期时间。 主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌,可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,2018/9/24,安医大,喜树碱类,喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱(hydroxy camptothecine) 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓
15、扑异构酶(topoisomerase ),破坏DNA结构,并抑制DNA的合成。 为周期特异性药物,主要作用于S期,并延缓G2期向M期转变。,2018/9/24,安医大,2018/9/24,安医大,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ,少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。,2018/9/24,安医大,干扰氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶; 干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉酯碱; 影响转录的药物:阿霉素等,三、抑制蛋白质合成的药物,2018/9/24,安医大,L-门冬酰胺酶(L-asp
16、araginase,ASP),L-门冬酰胺是重要氨基酸,某些肿瘤细胞不能自行合成,需从细胞外摄取。 L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺,受影响较少。 主要用于急性淋巴细胞白血病。 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应,应作皮试。,2018/9/24,安医大,2018/9/24,安医大,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释出新生肽链,但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。 对急性粒细胞白血病疗效较好,对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应,也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯碱(harringtonine),2018/9/24,安医大,能嵌入DNA碱基对之间,阻止转录过程,抑制RNA合成,也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 临床抗瘤谱广,疗效高,可用于多种肿瘤的联合化疗,如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎,尤应注意其心脏毒性,早期可出现各种心律失常,积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。,