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1、组蛋白修饰与癌症预后生物标志物,主要内容：摘要 组蛋白修饰与表观遗传 组蛋白修饰与癌症 组蛋白修饰作为各种癌症预后标志的介绍,摘要：表观遗传调节异常逐渐被认为是癌症的标志。尤其是翻译后的组蛋白修饰，被认为在癌症的发展过程中起到关键作用。组蛋白翻译后修饰参与致癌作用的各个阶段。同时也被认为是癌症发生发展的可能标志物。这篇文章讨论了组蛋白修饰在癌症生物学中扮演的角色以及探索他们预后的可能性。,组蛋白修饰与表观遗传学,组蛋白翻译后修饰是蛋白质翻译后修饰中一类小分子碱性蛋白 ， 易被各种生物大分子修饰， 尤其易发生在 N-末端的尾部 。 不同组合式修饰构成了“组蛋白密码 ” ， 在细胞的发育 、 生长
2、 、 分化和动态平衡中 ， 组蛋白密码影响着染色体的结构状态， 进而调控基因的表达状态 。常见的组蛋白修饰有组蛋白残基磷酸化，乙酰化，甲基化，泛素化和ADP-核糖基化。 氨基酸的甲基化不同于其他修饰，可以改变修饰的数量。但是，无论是乙酰化（AC）和精确的（me）的赖氨酸甲基化（即单-，二-，和三甲基化）都可以影响染色质的活性，失活的状态和随后基因的转录状态。,浓缩的乙酰化组蛋白尾巴是具有代表性的与转录的激活有关。而甲基化的功能性结果取决于甲基基团的数目，其位置在组蛋白尾部。例如，H3K4me2,H3K4me3和H3K9me1与染色质和基因表达有关，而H3K27me2，3K27me3和H3K9m
3、e2，H3K9me3与活性染色质和基因表达的激活有关。此外，一些标志如H3K4me1和3 H3K27ac在基因的增强子中被发现，甚至远距离影响基因表达。 从组蛋白的尾部添加或去除翻译后修饰是动态的，是由多个不同的组蛋白修饰酶进行的。该酶参与所谓的“写作”和“擦除”这些可逆的标志，包括组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），组蛋白甲基转移酶（HMTs），组蛋白去甲基化酶（HDMS），组蛋白泛素化酶以及去泛素化酶，都可以识别和改变组蛋白尾部的氨基酸残基,组蛋白修饰与表观遗传学,表观遗传学是指 DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变,这种影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变的
4、基因表达调控方式称为表观转录调控。组蛋白翻译后修饰所引起的染色质结构重塑在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。对于癌症，表观遗传学中DNA甲基化的变化微小，组蛋白翻译后修饰，和其他染色质元素，都可以改变基因的表达,Histone modification and cancer prognosis,癌症是一种多样化的疾病。对于不同的人会产生不同的临床结果。原发肿瘤的转移，和治疗药物的程度都与肿瘤的复发有关，要根据癌症临床行为来确定合适的治疗措施。癌症的分子标志物在诊断前，诊断中和诊断后都扮演重要角色，包括单核苷酸多态性.，染色体易位，基因突变，基因组的表达模式，特定基因启动子的甲基化状态，以
5、及组蛋白的后翻译修饰。 大量研究表明，组蛋白修饰可以预测各种癌症的预后。本文将简要概述的癌症包括：肺、前列腺、乳腺、白血病、肾脏、肝脏、胰腺、食管和胃癌,组蛋白修饰与癌症预后,肺癌在美国，肺癌和支气管癌的死亡率比任何其他癌症都要高。美国癌症协会估计，2012年男性和女性的肺癌和支气管肺癌死亡人数分别占29%和26%。原发性非小细胞肺癌（NSCLC）是亚洲和西方人群恶性肿瘤相关死亡的主要原因 。临床病理学分析结果表明， 非小细胞肺癌组织低水平的H3K9ac， H3K9me3和H4K16ac和肿瘤复发呈正相关。根据患者的组蛋白修饰模式发现乙酰化占主导地位组具有较好的预后，但甲基化占主导地位组与不良
6、预后相关。此外，患有大细胞或鳞状细胞癌患者，其肿瘤中H3K4me2高表达和腺癌较低水平的H3K9ac提高了的I期病人生存率。,肺癌,H4组蛋白修饰也显示在肺癌组织中的异常模式，在早期的癌前病变可以观察到，H4K5 ， H4K8 的乙酰化，H4K12 H4K16 的去乙酰化和H4K20me3的低表达。H4K20me3经常在细胞癌和癌症早期病变时被发现，H4K20me3的表达量随着疾病进展而下降。H4K20me3表达量下降在腺癌中是不常见的，但I期腺癌患者一旦被观察到其表达量下降就意味着生存率的下降，同时发现H3K4me2和H3K18ac水平降低也与腺癌的低生存概率例相关,乳腺癌 乳腺癌是一种异质
7、性的疾病，从癌变前的增生到具有浸润性和转移性的癌症都会导致女性死亡。人乳腺癌的特点显示，组蛋白修饰状态，肿瘤生物标志物的表型和临床结果有高度显着的相关性。在腔样乳腺肿瘤中检测到组蛋白乙酰化和甲基化水平升高与良好预后相关。 同时，低水平的h4k12ac H3K18ac、和，以及H3K4me2，H4K20me3，和H4R3Me2与较差的预后相关。此外，该分析还显示大多数乳腺癌病例中表达量低或缺失H4K16ac，可能是乳腺癌的一个早期迹象。除了组蛋白修饰的改变，乳腺癌也表现出特定的基因特异性组蛋白的改变。乳腺癌组织的染色质免疫共沉淀（ChIP）分析表明，着丝粒的异染色质卫星（SAT2）随着H3K9m
8、e3的水平上调，这是转录抑制的标志。另外，组蛋白修饰酶的异常表达与乳腺癌的预后有关。EZH2的过表达，被证明与乳腺癌的侵袭性和患者较差的预后相关。,白血病,美国癌症协会估计，2012年将有47150个新的白血病患者。白血病是骨髓和血液的一种癌症，根据细胞类型和生长分类：急性淋巴细胞（ALL）、慢性淋巴细胞性（CLL）、急性髓系白血病（AML），及慢性粒细胞白血病（CML）。几乎90%的白血病病例诊断为成人AML患者和慢性淋巴细胞性白血病。芯片分析AML患者样本显示，上百个启动子区域与H3K9me3水平下降有关，H3K9突变信号改善，染色体核型、年龄都与预后预测有关。芯片分析还表明，在AML患者
9、中组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）改变造血基因的启动子从而调控转录和信号转导是一种常见的特征。此外，HDAC1的结合模式也与患者生存率相关,胃癌,胃癌是一种常见的侵袭性恶性肿瘤，其预后较差。2012年GC发生在美国估计有21300例新病例，估计10540人死亡。胃腺癌的免疫组织化学分析表明，H3K9甲基化水平（H3K9me3）与肿瘤分期，淋巴管浸润，肿瘤复发呈正相关 。此外，基因组分析表明，高表达的H3K9me3与低生存率呈正相关，这是转录抑制的标志。芯片分析显示128个基因的H3K27me3水平差异显著，有119个基因处于高水平表达（即MMP15、UNC5B，和SHH）的标记和9个处于低水平
10、表达（即Rb1和aff3）,食道癌,食管癌的发生占美国所有癌症1-3%，据估计，2012年大约有12000人将死于食管癌 。从恢复的食管癌患者样本进行临床病理分析食管鳞状细胞癌（ESCC）显示肿瘤的分化和H3K18ac H4R3Me2 H3K27me3水平呈正相关。早期阶段H3K18ac和H3K27me3低表达与更好的预后相关。食管鳞状细胞癌的H3K18ac和H4R3Me2表达也与无进展生存期（RFS）相关。食管癌患者也表现出EZH2基因的异常表达，这与浸润深度更大，远处转移，与较短的无病生存时间显著相关。,肾细胞癌,在2012年，大约有65000例新发病例，13540例（肾）癌死亡。肾细胞癌
11、可分为3类：肾细胞癌（RCC）（92%），肾盂癌（RPC）（7%），肾母细胞瘤（1%）（儿童癌症，通常发生在5岁之前）。组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）单，二和三甲基化水平在RCC样本被发现，且H3K4me3染色更加强烈，而H3K4me1和H3K4me2在不同肾癌中表达相似。H3K4甲基化的联合修饰是RFS的独立预测因子。在RCC患者的不良预后也与较低水平的H3K9me1相关,肝癌,2012年预计有28720例新发的肝癌（包括肝内胆管癌），其中80%以上为肝细胞癌（肝癌）。肝癌是全世界癌症死亡的主要原因，尽管改进外科技术和化疗长期预后仍然不佳。免疫组织化学分析显示高表达的H3K4me3与HCC患
12、者预后呈负相关。H3K27me3的高表达水平也预示着HCC患者较差的预后。相关分析表明，H3K27me3在肝癌高表达与肿瘤体积大小，多样性，分化差显著相关。此外，在肝癌患者H3K27me3的高表达与生存时间缩短，血清甲胎蛋白水平，肿瘤大小和多样性、临床分期、血管浸润和复发密切相关。,胰腺癌,胰腺癌是一个死亡率高达97-98%且极具侵略性的疾病。这种恶性肿瘤的预后极差，主要是由于其侵袭性的生物学行为和晚期症状的临床诊断。有关胰腺癌的分析显示低水平的H3K4me2，H3K9me2，或H3K18ac都可以作为单因素和多因素模型中独立的预测因子，结合低水平H3K4me2或H3K18ac是最重要的预测因
13、子。在亚组分析中，在胰腺导管腺癌EZH2的表达还与患者的生存率和疾病的侵袭性相关。高水平的EZH2与E-cadherin的表达量的降低均具有显著的相关性。,总结,通过文献综述表明，组蛋白翻译后修饰在肿瘤生物学中发挥重要的作用，成为疾病亚型的显著预测因子。在肿瘤组织中，组蛋白标记总体水平的下降，如，H3K9Ac、H3K18ac、H3K4me1，H3K4me2，H3K9me2，H3K9me3，H4K5ac，h4k8ac，H4K16ac，H4K20me3，和H4R3Me2与许多癌症患者的不良预后有关。文章还表示组蛋白甲基化和乙酰化水平的下降可能导致癌细胞的转移，因为癌细胞的增值速率很快而且癌细胞内大分子生物合成反应可能耗尽供体甲基化和乙酰化的水平，如 AcCoA,虽然还需要进一步的研究来证实组蛋白标记为癌症的预后标志物，以后还可能用于表观遗传病的治疗。组蛋白的靶向药物，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，羟肟酸（萨哈，Zolinza），和罗米地辛（Istodax）已经被FDA批准临床使用。被疾病和抗癌治疗的目标都给出了双重潜在生物标志物，在肿瘤病因组蛋白翻译后修饰的作用值得进一步研究和探索。,
