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1、-内酰胺类抗生素,重庆医科大学药理教研室万敬员,-Lactam antibiotics are useful and frequently prescribed antibiotics that share a common structure and mechanism of actioninhibition of synthesis of the bacterial peptidoglycan cell wall.,substituents,R,Nucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA)6-氨基青霉烷酸,A,B,分 类青霉素类Penicillins ：天
2、然青霉素、半合成青霉素 头孢菌素类Cephalosporins ：一、二、三、四代 非典型的-内酰胺类Other-Lactam Antibiotics:头霉素类 氧头孢烯类碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制药,抗菌作用机制,抗菌机制,作用靶点：黏肽合成酶青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs分类：PBP-1，PBP-2，PBP-3,PBP-4与细菌形态和功能相关，维持 细菌生命必需,抗菌机制,抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常,耐药机制,产生水解酶 窄谱酶
3、：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 超广谱酶 (ESBLs) ：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生改变靶位结构耐甲氧西林葡萄球菌 (Methicillin-Resistant S. Aureus /Epidermidis, MRSA/MRSE)多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。,青霉素类抗生素,A tale by A. Fleming,He took a sample of the mold from the contaminated
4、plate. He found that it was from the penicillium family, later specified as Penicillium notatum. Fleming presented his findings in 1929, but they raised little interest. He published a report on penicillin and its potential uses in the British Journal of Experimental Pathology.,http:/ by musicologis
5、ts use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Flemings laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.,链球菌,青霉素,Thanks to work by Alexan
6、der Fleming (1881-1955), Howard Florey ( 1898-1968) and Ernst Chain (1906-1979), penicillin was first produced on a large scale for human use in 1943. At this time, the development of a pill that could reliably kill bacteria was a remarkable development and many lives were saved during World War II
7、because this medication was available.,For lecture only , BC Yang,1928年Alexander Fleming 1940年 Chain and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,6-APA,分 类,天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：耐酸口服青霉素类：青霉素V耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素广谱青霉素类：阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林,青霉素（penicillin）
8、,又称苄青霉素、青霉素G 结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍,青霉素抗菌作用,1. G+菌高度敏感：球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆 菌，乳酸杆菌敏感但易耐药：金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌产青霉素酶,青霉素抗菌作用,2. G-菌高度敏感球菌脑膜炎球菌，韦容球菌杆菌流感杆菌，百日咳杆菌敏感但耐药：淋球菌（产生-内酰胺酶）3. 其他螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端）牛
9、放线菌,青霉素 G(penicillin G),1. 不耐酸、肌内注射吸收好,2. 主要分布细胞外液，炎症时可通过血脑屏障,3. 原形经尿排泄,4. 与丙磺舒合用延长作用时间,青霉素临床应用,首选用药： 链球菌感染性疾病 溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症 草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎 肺炎链球菌大叶性肺炎，中耳炎 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体、放线菌感染:出血热、梅毒、回归热 G+杆菌感染:破伤风、白喉等与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉,炭疽 敏感但耐药：葡萄球菌肺炎，淋病,敏感病原菌感染的首选药,青霉素不良反应,变态反应 Hypersensitivity Reactio
10、ns:常见：过敏性反应The overall incidence of such reactions to the penicillins varies from 0.7% to 10% in different studies机制：青霉素降解产物等致敏原所致预防：询问过敏史，皮肤过敏试验避免局部用药或更换用药方式注射前或更换批号应作皮试(AST!)避免饥饿时用药临用时配制,注射后观察半小时备好抢救器械及药品急救：肾上腺素，氢化可的松等,青霉素不良反应,赫氏反应（Herxheimer reaction）青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发
11、热、咽痛、肌痛、心跳加快等，发生于治疗内6-8 h，1224 h内消失机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物螺旋体释放非内毒素致热原对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命 其它反应：,半合成青霉素耐酸口服青霉素类,青霉素V（苯氧甲青霉素）Penicillin V耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱 用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染风湿热 不宜用于严重感染,可预防用药,半合成青霉素耐酶青霉素类,异噁唑类青霉素：苯唑西林Oxacillin，氯唑西林Cloxacillin，双氯西林Dicloxacillin和氟氯西林等耐酶，可口服，胃肠吸收好 仅用于耐青霉素的金葡菌所致感染,半合成青霉素
12、广谱青霉素类,氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）特点1. 对G+和G-菌均有杀菌作用2. 可口服3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,1. 抗菌谱广，对G+、 G-菌有效，对G+菌不如PG，对产酶的金葡菌及铜绿假单胞菌无效,3. 用于敏感菌所致尿道和呼吸道的感染或伤寒、副伤寒,肠球菌感染.,ampicillin,、阿莫西林(amoxicillin),2. 耐酸不耐酶,半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林 酰脲类青霉素：美洛西林、哌拉西林。 磺基类青霉素:磺苄西林,主要作用于G-杆菌的青霉素类,匹美西林，美西林，
13、替莫西林作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等,对G-杆菌作用强，对G+菌作用弱，对 铜绿假单胞菌无效，主要用于G-杆菌感染。,青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,抗G-杆菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+ (绿脓-),-,-,G-杆菌,+ (绿脓+),+ (绿脓-),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,美西林,头孢菌素类抗生素,cephalosporins,抗G+需氧菌： 对甲氧西林敏感
14、的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定 对G-菌产生的内酰胺酶不稳定无效,一代头孢菌素,【药理作用】,敏感的G+球菌引起的感染 耐青霉素金葡菌感染 非产酶的G-杆菌引起的感染。,【临床应用】,First-Generation Cephalosporins.,头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服（轻、中度呼吸道和尿路感染） 头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定肌注或静注 达峰时间：1小时、0.5小时和1小时，分布广泛，不能进入脑脊液 90以上原形从肾脏排出,一代头孢菌素,【体内过程】,抗G+菌的作用：相似或弱于一代 抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代 头霉素:抗厌氧菌的作用 一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单
15、胞菌和放线菌也无效,二代头孢菌素,头霉素cephamycins 头孢呋辛cefuroxime和头孢孟多cefamandole,【药理作用】,Second-Generation Cephalosporins.,主用于治疗革兰氏阴性菌 头霉素可治疗有厌氧菌的混合感染腹膜炎和憩 室炎,【临床应用】,抗G+菌：弱于一、二代 G-杆菌：活性大大增强， 对G-杆菌产生的内酰胺酶高度稳定 抗厌氧菌作用 头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好 头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱 口服药对对铜绿假单胞菌无效 对ESBL和MRSA及肠球菌无效,三代头孢菌素,【药理作用】,Third
16、-Generation Cephalosporins.,【体内过程】 体内分布较广，多数品种组织通透性较好 脑脊液内达到有效浓度 通过胎盘抵达胎儿血液循环,三代头孢菌素,头孢曲松（ceftriaxone罗氏芬、菌必治）:T1/2:8h 头孢噻肟 :抗肠杆菌最强 头孢哌酮（先锋必）:胆道浓度高 头孢他定（复达欣）抗绿脓杆菌作用最强 头孢地嗪：有免疫调节作用,特点： 对多种-内酰胺酶高度稳定 抗菌谱更广 对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强 对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强 抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶 抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟,四代头孢菌素,头孢吡肟(马斯平)cefepime、头孢匹罗cefpirome头孢克定cefclidin,
